莊賢栩+裴仁治+陸瀅+張丕勝+劉旭輝+馬俊霞+吳靜怡

[摘要] 目的 比較Ph+急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）與慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）急淋變的臨床特征。 方法 回顧性分析Ph+ALL患者24例和CML急淋變患者 28例的臨床資料，比較兩組患者的臨床資料、細(xì)胞免疫表型分析結(jié)果以及臨床療效。 結(jié)果 CML急淋變組肝腫大和脾臟腫大比例顯著高于Ph+ ALL組（P<0.05或P<0.01）。CML急淋變組WBC>10×109/L比例顯著高于Ph+ ALL組（P<0.05）。治療前兩組融合基因拷貝數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。16例Ph+ALL患者治療后達(dá)到緩解，Bcr/abl融合基因拷貝數(shù)平均（0.4±0.1），10例CML急淋變患者達(dá)到血液緩解，Bcr/abl融合基因拷貝數(shù)平均（50.1±15.4），兩組比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。Ph+ALL組CR發(fā)生率顯著高于CML急淋變組（P<0.05），平均生存率顯著長于CML急淋變組（P<0.01）。 結(jié)論 Ph+ALL與CML急淋變具有不同的臨床特征和不同的遺傳性特征。Ph+ALL誘導(dǎo)完全緩解后，Ph染色體呈陰性，而CML急淋變誘導(dǎo)緩解后Ph染色體仍然存在。Ph+ ALL完全緩解率高于CML急淋變患者，平均生存時(shí)間長于CML急淋變患者。

[關(guān)鍵詞] Ph+急性淋巴細(xì)胞白血病；慢性粒細(xì)胞白血病急淋變；細(xì)胞免疫表型分析

[中圖分類號(hào)] R733.71 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）34-0035-04

急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）是起源于白血病干細(xì)胞的一種疾病，兒童ALL治療效果好，預(yù)后相對較好。慢性粒細(xì)胞白血?。╟hronic myelogenous leukemia，CML）根據(jù)疾病發(fā)展過程分為慢性期、加速期及急變期，急變期是其終末階段。Ph染色體是CML的標(biāo)志性染色體，也存在某些ALL中以及少數(shù)急性髓系白血病、真性紅細(xì)胞增多癥、骨髓增生異常綜合征中，是ALL常見的不良預(yù)后因素，Ph+ ALL占成人ALL的20%～40%，具有耐藥率高、易復(fù)發(fā)和預(yù)后差等特點(diǎn)[1-4]。20%～30%的CML急變?yōu)榧绷茏儯鳦ML急淋變與Ph+ALL比較，具有不同的臨床特點(diǎn)。本研究回顧性分析PH+ALL 患者24例和CML急淋變患者 28例的臨床資料，探討其臨床特征、預(yù)后等情況。現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

病例來源為2008～2012年在我院治療的Ph+ ALL患者24例和CML急淋變患者28例，隨訪時(shí)間超過12個(gè)月。Ph+ ALL組男14例，女10例，平均年齡（45.1±12.4）歲；CML急淋變組男16例，女12例，平均年齡（42.5±14.7）歲。

1.2 研究方法

回顧性分析患者臨床資料以及免疫表型和隨訪結(jié)果，比較兩組患者臨床特征、免疫表型特征以及隨訪結(jié)果。（1）免疫表型分析方法：骨髓標(biāo)本2～4 mL，肝素抗凝，淋巴液梯度離心單個(gè)核細(xì)胞，活細(xì)胞免疫熒光法標(biāo)記，淋系單抗包括T系和B系，髓系單抗，干/祖細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen DR，HLA-DR），CD34等。胞漿抗原、CD34≥10%，其他表型≥20%為陽性。（2）bcr/abl融合基因檢測：骨髓標(biāo)本肝素抗凝，提取骨髓液單個(gè)細(xì)胞，采用酸性異硫氰酸胍-酚-氯仿提取總DNA，QT-PCR法獲得bcr/abl融合基因轉(zhuǎn)錄本。（3）形態(tài)學(xué)分型：骨髓標(biāo)本涂片，瑞吉染色以及組織化學(xué)染色，包括過氧化物酶染色、堿性磷酸酶染色、特異性酯酶染色、非特異性酯酶染色、糖原染色，進(jìn)行形態(tài)學(xué)分型。

1.3 治療方案

1.3.1誘導(dǎo)方案 均給予標(biāo)準(zhǔn)VDCLP方案，第1、8、15、21天，長春新堿（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20043326）1.5 mg/m2；第1、2、3、15、16、17天柔紅霉素（阿特維斯（佛山）制藥有限公司，進(jìn)口藥品注冊證號(hào)H20100552）40 mg/m2；第1、15天環(huán)磷酰胺（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32020856）800 mg/m2；第15～24天左旋門冬酰胺酶（協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會(huì)社，H20030570）1萬U/d；第1～28天潑尼松（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H33021520）40 mg/m2。

1.3.2 鞏固治療 患者完全緩解后，序貫給予COAP、CHOP、EA、MAE方案治療。O為長春新堿，M為米托蒽醌（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32020 964），A為阿糖胞苷（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20054695），E為依托泊苷（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H10940003）。第1天長春新堿1.5 mg/m2；第1～3天柔紅霉素40 mg/m2；第1天環(huán)磷酰胺800 mg/m2；第1～7天阿糖胞苷150 mg/m2，第1～7天潑尼松40 mg/m2，第1～3天米托蒽醌12 mg/m2；第1～7天依托泊苷75 mg/m2。經(jīng)濟(jì)條件允許的患者家用伊馬替尼（Novartis Pharma Schweiz AG，進(jìn)口藥品注冊證號(hào)：H20100238）400 mg/d。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)資料除了表3中“伴T細(xì)胞系抗原表達(dá)”項(xiàng)采用Fisher精確概率法檢驗(yàn)外其他均采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較

兩組患者性別比和平均年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；CML急淋變組肝臟腫大比例和脾臟腫大比例顯著高于Ph+ ALL組（P<0.05或<0.01）。見表1。24例Ph+ ALL 患者中22例患者為典型Ph染色體異常，28例CML急淋變患者26例患者為典型Ph染色體異常（圖1）。

2.2 實(shí)驗(yàn)室結(jié)果比較

兩組PLT<50×109/L、Hb<60 g/L、肝功能異常比例比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。CML急淋變組WBC>10×109/L比例顯著高于Ph+ ALL組（P<0.05）。見表2。

2.3兩組免疫表型比較

兩組免疫表型比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。24例Ph+ ALL患者，18例表現(xiàn)為單純B淋巴細(xì)胞系抗原HAL-DR，CD10、19、79a；1例患者伴表達(dá)T淋巴細(xì)胞抗原CD2、3、7；5例患者伴表達(dá)髓系抗原CD13、33。28例CML急淋變患者中17例表達(dá)單純B淋巴細(xì)胞系抗原HAL-DR，CD10、19、34；1例患者伴表達(dá)T淋巴細(xì)胞抗原CD2、3、7；10例患者伴表達(dá)髓系抗原CD13、33。

2.4 Bcr/abl融合基因檢測結(jié)果

治療前，Ph+ALL患者融合基因拷貝數(shù)平均（70.1±18.5），CML急淋變患者平均（73.8±21.7），兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.656，P>0.05）。16例Ph+ ALL患者治療后達(dá)到緩解，Bcr/abl融合基因拷貝數(shù)平均（0.4±0.1），10例CML急淋變患者達(dá)到血液緩解，Bcr/abl融合基因拷貝數(shù)平均（50.1±15.4），兩組比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=15.788，P<0.01）。

2.5 臨床療效和不良反應(yīng)

Ph+ ALL組CR發(fā)生率顯著高于CML急淋變組（P<0.05），平均生存率顯著長于CML急淋變組（P<0.01）。Ph+ ALL組21例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，CML急淋變組24例出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要為惡心嘔吐、腹瀉、便秘、皮疹、脫發(fā)、消化道不良反應(yīng)、皮疹，經(jīng)對癥處理后緩解。兩組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

3 討論

目前依據(jù)ALL不同的生物學(xué)特性制定相應(yīng)的治療方案已取得較好療效，約80%兒童和30%成人能獲得長期無病生存，且有治愈可能。伴Ph染色體，即t（9，22）（q34；q11）的急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）為極高危組，常伴附加染色體異常，免疫分型診斷以CD10+的前B細(xì)胞型為主，部分協(xié)同表達(dá)髓系抗原，CD34+患者占一半以上。Ph+ALL發(fā)生率隨年齡增加顯著高，在≤15歲、15～40歲、40～60歲以及≥60歲各年齡階段發(fā)生率為2%～5%、18%、46%和35%[5]。Ph+ALL具有發(fā)病年齡偏高（>10歲），初診時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)高，幼稚細(xì)胞數(shù)高，血小板計(jì)數(shù)較低，F(xiàn)AB-L2型，肝脾大和常有CNS-L等臨床特征[6]。雖然標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)緩解化療方案也可以取得完全緩解（CR），但由于疾病早期耐藥，獲得緩解期和生存期較短。中位生存時(shí)間為8～16個(gè)月，無病生存率不超過10%[7，8]。

CML是一種影響血液及骨髓的惡性腫瘤，其特點(diǎn)是產(chǎn)生大量不成熟白細(xì)胞，其在骨髓內(nèi)聚集，抑制骨髓正常造血；且能通過血液全身擴(kuò)散，導(dǎo)致患者出現(xiàn)貧血、出血、感染及器官浸潤等[9]。CML的病因仍未明確，約90%～95%患者出現(xiàn)Ph染色體。Ph染色體是CML特異性染色體改變，成人20%～40%ALL和5%兒童ALL也會(huì)出現(xiàn)Ph染色體[12，13]。Ph染色體是22q11的bcr基因和9q34的abl基因形成融合基因bcr/abl，編碼原癌蛋白，原癌蛋白激活酪氨酸激酶，在CML的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用[14]。因bcr基因的斷裂點(diǎn)存在差異，因此可形成不同的融合基因，典型的CML大部分融合基因在主要斷裂點(diǎn)簇集區(qū)內(nèi)斷裂而融合，編碼胞漿蛋白分子量210kD，即P210融合蛋白，其他較少見的融合基因主要編碼P190融合蛋白等。P210融合蛋白和P190融合蛋白均具有異常高的酪氨酸激酶活性，存在P190融合蛋白的ALL復(fù)發(fā)率、惡性程度均較存在P210融合蛋白的ALL患者。Bcr/abl是CML和Ph+ALL的啟動(dòng)因子，但其在分子水平以及臨床特征等方面存在較大的差異。Ph+ALL拷貝數(shù)目異常以及bcr/abl下游發(fā)生突變，使Ph+ALL侵略性更強(qiáng)，并使其表現(xiàn)出很多附加的遺傳學(xué)變化[15]。在本研究中Ph+AAL組外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著低于CML急淋變組，肝腫大、脾腫大比例顯著低于CML急淋變組，完全緩解率高于CML急淋變組，平均生存期顯著長于CML急淋變組。兩組免疫表型無顯著差異，主要表達(dá)B淋巴系的抗原，可伴隨髓系抗原或者T細(xì)胞抗原，表明Ph+ALL預(yù)后差、復(fù)發(fā)率高，而CML急變期常規(guī)化療效果也很差。CML急淋變的緩解率約50%，急髓變的緩解率低于20%，并且緩解期持續(xù)時(shí)間段，很快就會(huì)再次進(jìn)入急變期。

Bcr/abl蛋白可異常持續(xù)激活酪氨酸激酶，后者催化磷酸基團(tuán)從三磷酸腺苷轉(zhuǎn)移到酪氨酸殘基上，這是正常造血細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒栽煅?xì)胞的核心。伊馬替尼是2-苯胺基嘧啶衍生物的一個(gè)小分子，對bcr/abl酪氨酸激酶具有高選擇性的抑制作用[16]。造血干細(xì)胞抑制是治療ALL的有效方法，但是必須待疾病緩解后才能進(jìn)行。雖然異基因造血干細(xì)胞移植療效優(yōu)于常規(guī)化療，但是目前接受異基因造血干細(xì)胞移植的患者比例較低，這與缺乏供者、耐藥性疾病、移植前復(fù)發(fā)、患者年齡高等因素有關(guān)。Ph+ALL患者行伊馬替尼治療后，接受造血干細(xì)胞移植的比例會(huì)顯著升高，且可獲得長期生存。Ph染色體大多僅在造血細(xì)胞的惡性克隆中存在，并隨著惡性造血細(xì)胞克隆消失而消失。本研究中Ph+ALL患者經(jīng)治療誘導(dǎo)達(dá)完全緩解后，Ph+骨髓細(xì)胞消失，而CML急淋變患者誘導(dǎo)緩解達(dá)完全緩解后，仍存在Ph染色體陽性的骨髓細(xì)胞，提示Ph+ALL經(jīng)化療達(dá)完全緩解后，細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)異常均能得到糾正，而CML急淋變患者雖然血液學(xué)達(dá)完全緩解，但是細(xì)胞遺傳學(xué)并沒有完全緩解，也沒有糾正分子生物學(xué)異常。

總之，Ph+ALL與CML急淋變具有不同的臨床特征和不同的遺傳性特征，Ph+ALL誘導(dǎo)完全緩解后，Ph染色體呈陰性，而CML急淋變誘導(dǎo)緩解后Ph染色體仍存在。Ph+ALL完全緩解率高于CML急淋變患者，平均生存時(shí)間長于CML急淋變患者。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 苗真，甘思林，邢海洲，等. 酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合化療治療Ph 陽性急性淋巴細(xì)胞白血病的臨床觀察[J]. 腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2014，27（2）：119-121.

[2] 張?jiān)椒?，陳志妹，樓基余，? Ph染色體陽性的成人急性淋巴細(xì)胞白血病臨床分析[J]. 中華血液學(xué)雜志，2011，32（12）：814.

[3] Yanada M， Takeuehi J，Sugiura I，et al. High complete remission rate and premising outcome by combination of Imatinib and chemotherapy for newly diagnosed BCR-ABL-Positive acute lymphoblastic leuke-mia：a phase 11 study by the Japan adult leukemia study group[J]. Jourual of Clinical Oncology， 2006，24（3）：460-466.

[4] Lee HJ，Thompson JE，Wang ES，et al. Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia[J]. Cancer，2011，117（8）：1583-1594.

[5] Wassmann B，Pfeifer H，Scheuring UJ，et al. Early prediction of response in patients with relapsed or refractory Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastie leukemia （Ph+ALL） treated with imatinib mesylate （Glivec）[J]. Blood，2004，103（4）：1495-1498.

[6] Hernandez JM，Granada I，Sole F， et al. From conventional cytogenetics to microarrays. Fifty years of Philadelphia chromosome[J]. Mad Clin（Sarc），2011，137（5）：221-229.

[7] Druker BJ，Sawyers CL，Kantarjian H，et al. Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic lekemia with the Philadelphia chromosome[J]. N Engl J Med，2004，344（14）：1038-1042.

[8] Wassmann B，Pfeifer H，Goekbuget N，et al. Alternating versus concurrent schedules of imatinib and chemotherapy as front-line therapy for Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia（Ph+ ALL）[J]. Blood，2006，108（5）：1469-1477.

[9] Druker BJ， Guilhot F， O'Brien SG， et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia[J]. N Engl J Med，2006，355（23）：2408 -2417.

[10] 曹旭東，孫續(xù)國，宋敬敬，等. 微流控芯片單細(xì)胞分析慢性粒細(xì)胞白血病患者粒細(xì)胞表達(dá)髓過氧化物酶[J]. 天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，20（2）：157-158.

[11] Gorre ME，Mohammed M， Ell wood K， et al. Clinical resistance to STI-571 cancer therapy caused by BCR-ABL gene mutation or amplifieation[J]. Science，2001，293（5531）： 876-880.

[12] Kim SH， Kim D， Kim DW， et al. Analysis of Bcr-Abl kinase domain mutations in Korean chronic myeloid leukaemia patients. poor clinical outcome of P-loop and T315I mutation is disease phase dependent[J]. Hematol Onco1，2009，27（4）：190 -197.

[13] Le Coutre P，Kreuzer KA，Na IK，et al. Determination of alpha-1 acid glycoprotein in patients with Ph+ chronic myeloid leukemia during the first 13 weeks of therapy with STI571[J]. Blood Cells Mol Dis，2002，28（1）：75-85.

[14] 馮術(shù)青，宋旭東. Bcr/abl融合基因在慢性粒細(xì)胞白血病中的檢測方法及意義[J]. 醫(yī)學(xué)美學(xué)美容：中旬刊，2014， 23（3）：335-336.

[15] 劉霆. TKI時(shí)代Ph陽性急性淋巴細(xì)胞白血病的治療[J].臨床血液學(xué)雜志，2013，26（6）：754-757，761.

[16] 吳德沛，鐘立業(yè). 伊馬替尼作為老年性Ph陽性急性淋巴細(xì)胞白血病一線治療與化療的對照研究[J]. 循證醫(yī)學(xué)，2009，9（5）：270-273.

（收稿日期：2014-08-19）

[參考文獻(xiàn)]

[1] 苗真，甘思林，邢海洲，等. 酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合化療治療Ph 陽性急性淋巴細(xì)胞白血病的臨床觀察[J]. 腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2014，27（2）：119-121.

[2] 張?jiān)椒?，陳志妹，樓基余，? Ph染色體陽性的成人急性淋巴細(xì)胞白血病臨床分析[J]. 中華血液學(xué)雜志，2011，32（12）：814.

[3] Yanada M， Takeuehi J，Sugiura I，et al. High complete remission rate and premising outcome by combination of Imatinib and chemotherapy for newly diagnosed BCR-ABL-Positive acute lymphoblastic leuke-mia：a phase 11 study by the Japan adult leukemia study group[J]. Jourual of Clinical Oncology， 2006，24（3）：460-466.

[4] Lee HJ，Thompson JE，Wang ES，et al. Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia[J]. Cancer，2011，117（8）：1583-1594.

[5] Wassmann B，Pfeifer H，Scheuring UJ，et al. Early prediction of response in patients with relapsed or refractory Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastie leukemia （Ph+ALL） treated with imatinib mesylate （Glivec）[J]. Blood，2004，103（4）：1495-1498.

[6] Hernandez JM，Granada I，Sole F， et al. From conventional cytogenetics to microarrays. Fifty years of Philadelphia chromosome[J]. Mad Clin（Sarc），2011，137（5）：221-229.

[7] Druker BJ，Sawyers CL，Kantarjian H，et al. Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic lekemia with the Philadelphia chromosome[J]. N Engl J Med，2004，344（14）：1038-1042.

[8] Wassmann B，Pfeifer H，Goekbuget N，et al. Alternating versus concurrent schedules of imatinib and chemotherapy as front-line therapy for Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia（Ph+ ALL）[J]. Blood，2006，108（5）：1469-1477.

[9] Druker BJ， Guilhot F， O'Brien SG， et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia[J]. N Engl J Med，2006，355（23）：2408 -2417.

[10] 曹旭東，孫續(xù)國，宋敬敬，等. 微流控芯片單細(xì)胞分析慢性粒細(xì)胞白血病患者粒細(xì)胞表達(dá)髓過氧化物酶[J]. 天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，20（2）：157-158.

[11] Gorre ME，Mohammed M， Ell wood K， et al. Clinical resistance to STI-571 cancer therapy caused by BCR-ABL gene mutation or amplifieation[J]. Science，2001，293（5531）： 876-880.

[12] Kim SH， Kim D， Kim DW， et al. Analysis of Bcr-Abl kinase domain mutations in Korean chronic myeloid leukaemia patients. poor clinical outcome of P-loop and T315I mutation is disease phase dependent[J]. Hematol Onco1，2009，27（4）：190 -197.

[13] Le Coutre P，Kreuzer KA，Na IK，et al. Determination of alpha-1 acid glycoprotein in patients with Ph+ chronic myeloid leukemia during the first 13 weeks of therapy with STI571[J]. Blood Cells Mol Dis，2002，28（1）：75-85.

[14] 馮術(shù)青，宋旭東. Bcr/abl融合基因在慢性粒細(xì)胞白血病中的檢測方法及意義[J]. 醫(yī)學(xué)美學(xué)美容：中旬刊，2014， 23（3）：335-336.

[15] 劉霆. TKI時(shí)代Ph陽性急性淋巴細(xì)胞白血病的治療[J].臨床血液學(xué)雜志，2013，26（6）：754-757，761.

[16] 吳德沛，鐘立業(yè). 伊馬替尼作為老年性Ph陽性急性淋巴細(xì)胞白血病一線治療與化療的對照研究[J]. 循證醫(yī)學(xué)，2009，9（5）：270-273.

（收稿日期：2014-08-19）

[參考文獻(xiàn)]

[1] 苗真，甘思林，邢海洲，等. 酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合化療治療Ph 陽性急性淋巴細(xì)胞白血病的臨床觀察[J]. 腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2014，27（2）：119-121.

[2] 張?jiān)椒?，陳志妹，樓基余，? Ph染色體陽性的成人急性淋巴細(xì)胞白血病臨床分析[J]. 中華血液學(xué)雜志，2011，32（12）：814.

[3] Yanada M， Takeuehi J，Sugiura I，et al. High complete remission rate and premising outcome by combination of Imatinib and chemotherapy for newly diagnosed BCR-ABL-Positive acute lymphoblastic leuke-mia：a phase 11 study by the Japan adult leukemia study group[J]. Jourual of Clinical Oncology， 2006，24（3）：460-466.

[4] Lee HJ，Thompson JE，Wang ES，et al. Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia[J]. Cancer，2011，117（8）：1583-1594.

[5] Wassmann B，Pfeifer H，Scheuring UJ，et al. Early prediction of response in patients with relapsed or refractory Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastie leukemia （Ph+ALL） treated with imatinib mesylate （Glivec）[J]. Blood，2004，103（4）：1495-1498.

[6] Hernandez JM，Granada I，Sole F， et al. From conventional cytogenetics to microarrays. Fifty years of Philadelphia chromosome[J]. Mad Clin（Sarc），2011，137（5）：221-229.

[7] Druker BJ，Sawyers CL，Kantarjian H，et al. Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic lekemia with the Philadelphia chromosome[J]. N Engl J Med，2004，344（14）：1038-1042.

[8] Wassmann B，Pfeifer H，Goekbuget N，et al. Alternating versus concurrent schedules of imatinib and chemotherapy as front-line therapy for Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia（Ph+ ALL）[J]. Blood，2006，108（5）：1469-1477.

[9] Druker BJ， Guilhot F， O'Brien SG， et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia[J]. N Engl J Med，2006，355（23）：2408 -2417.

[10] 曹旭東，孫續(xù)國，宋敬敬，等. 微流控芯片單細(xì)胞分析慢性粒細(xì)胞白血病患者粒細(xì)胞表達(dá)髓過氧化物酶[J]. 天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，20（2）：157-158.

[11] Gorre ME，Mohammed M， Ell wood K， et al. Clinical resistance to STI-571 cancer therapy caused by BCR-ABL gene mutation or amplifieation[J]. Science，2001，293（5531）： 876-880.

[12] Kim SH， Kim D， Kim DW， et al. Analysis of Bcr-Abl kinase domain mutations in Korean chronic myeloid leukaemia patients. poor clinical outcome of P-loop and T315I mutation is disease phase dependent[J]. Hematol Onco1，2009，27（4）：190 -197.

[13] Le Coutre P，Kreuzer KA，Na IK，et al. Determination of alpha-1 acid glycoprotein in patients with Ph+ chronic myeloid leukemia during the first 13 weeks of therapy with STI571[J]. Blood Cells Mol Dis，2002，28（1）：75-85.

[14] 馮術(shù)青，宋旭東. Bcr/abl融合基因在慢性粒細(xì)胞白血病中的檢測方法及意義[J]. 醫(yī)學(xué)美學(xué)美容：中旬刊，2014， 23（3）：335-336.

[15] 劉霆. TKI時(shí)代Ph陽性急性淋巴細(xì)胞白血病的治療[J].臨床血液學(xué)雜志，2013，26（6）：754-757，761.

[16] 吳德沛，鐘立業(yè). 伊馬替尼作為老年性Ph陽性急性淋巴細(xì)胞白血病一線治療與化療的對照研究[J]. 循證醫(yī)學(xué)，2009，9（5）：270-273.

（收稿日期：2014-08-19）