呂海宏 湯旭磊

目前研究認(rèn)為同型半胱氨酸不僅是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且也認(rèn)為是骨質(zhì)疏松性骨折的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。臨床應(yīng)用上，同型半胱氨酸主要作為心血管疾病，尤其是冠狀動(dòng)脈粥硬化和心肌梗塞的危險(xiǎn)指標(biāo)，它的濃度升高程度與疾病的危險(xiǎn)性成正比；進(jìn)一步研究認(rèn)為同型半胱氨酸與腦血管疾病、高血壓、骨質(zhì)疏松和腎臟疾病也有密切相關(guān)性，因此同型半胱氨酸與臨床疾病的關(guān)系日益引起人們的重視。

1 同型半胱氨酸（Hcy）代謝

人體內(nèi)Hcy的來(lái)源是必需氨基酸-蛋氨酸(Met)的脫甲基作用，此過(guò)程產(chǎn)生2個(gè)中間化合物S-腺苷甲硫氨酸(AdoMet)和S-腺苷同型半胱氨酸(AdoHcy)[1]。因此，Hcy是一種含硫氨基酸，是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，是體內(nèi)一碳單位代謝的一個(gè)正常中間產(chǎn)物。AdoMet 由MAT(ATP-L-methionine S-adenosyltransferase)催化生成，ATP的腺苷轉(zhuǎn)移到MET，在核糖的5-C和氨基酸的S原子間產(chǎn)生1個(gè)硫酰基，形成一個(gè)高能復(fù)合物。MAT有2個(gè)不同的同工酶，其中一個(gè)是肝臟特異性的，另一個(gè)是組織非特異性的[2]。第1種與Met有相對(duì)高的Km，第2種與Met的Km 較低。研究表明，體內(nèi)甲基團(tuán)的利用主要存在肌酸形成反應(yīng)中，它消耗的AdoMet比所有其它的轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)的總和更多[3]。Hcy主要參與甲基轉(zhuǎn)移的代謝，Hcy體內(nèi)代謝包括4條途徑:(1)甲基化途徑（見(jiàn)圖1）。在甲基化途徑中，Hcy接受甲基四氫葉酸提供的甲基轉(zhuǎn)化為甲硫氨酸，后者經(jīng)活化生成AdoHcy，而AdoMet是一個(gè)活潑的甲基供體，是體內(nèi)超過(guò)115種轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)的重要甲基供體[4]，包括DNA、RNA及脂質(zhì)，常見(jiàn)的DNA甲基化 (DNA methylation)即以AdoMet為甲基供體，由甲基轉(zhuǎn)移酶催化形成，是一種重要的表觀修飾，在基因表達(dá)和調(diào)控中擔(dān)當(dāng)關(guān)鍵角色[5]。AdoMet捐出甲基后轉(zhuǎn)變?yōu)锳doHcy，大多數(shù)AdoMet依賴的甲基轉(zhuǎn)移酶可以被AdoHcy所抑制。AdoHcy在AdoHcy水解酶作用下水解而成腺苷酸和Hcy。AdoHcy水解酶廣泛分布于哺乳動(dòng)物各種組織中，是一種有效的甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可抑制甲基化過(guò)程。AdoHcy水解酶為一可逆性反應(yīng)酶，催化的反應(yīng)是可逆的，但按照熱力學(xué)平衡方程，平衡向合成AdoHcy的方向移動(dòng)，而不是向水解的方向移動(dòng)。不管哪種選擇，AdoHcy都可以被細(xì)胞內(nèi)結(jié)合蛋白移除，或者可能部分被移出細(xì)胞外。在體內(nèi)，不管是Hcy還是腺苷常常被快速移除，以便水解酶向分解的方向作用。AdoMet/AdoHcy的比率常被作為細(xì)胞內(nèi)甲基化的預(yù)測(cè)因子。體內(nèi)四氫葉酸在5-二甲基四氫葉酸還原酶(5-MTHFR)的作用下生成N,CH 3-四氫葉酸，進(jìn)一步提供1個(gè)甲基，以維生素(VitB12)為輔基，與Hcy反應(yīng)再甲基化生成蛋氨酸，即為甲硫氨酸循環(huán)。(2)轉(zhuǎn)硫化途徑。此條途徑是甲硫氨酸（Met）代謝的主要途徑，在此過(guò)程中，硫原子轉(zhuǎn)化為半胱氨酸(Cys)。轉(zhuǎn)硫反應(yīng)主要發(fā)生在肝和腎臟，Hcy與絲氨酸在胱硫醚合成酶(CBS)的催化下，以VitB6為輔酶，縮合成胱硫醚，繼而在γ-胱硫醚裂解酶催化作用下，仍以5-磷酸吡哆醛為輔酶，胱硫醚裂解為半胱氨酸和牛磺酸，半胱氨酸硫原子經(jīng)過(guò)大量酶促反應(yīng)氧化為硫酸鹽，其中大部分作為尿無(wú)機(jī)鹽從體內(nèi)排泄。這是一條不可逆代謝途徑。(3)甲基化替代途徑。甜菜堿可提供1個(gè)甲基與Hcy反應(yīng)，再甲基化為甲硫氨酸。(4)Hcy直接釋放到細(xì)胞外液，在體內(nèi)發(fā)揮各種生理作用。

在第1種情形下，包含輔酶甲鈷胺的甲硫氨酸合酶(MS)催化5-甲基四氫葉酸到Hcy的轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)，生成甲硫氨酸和四氫葉酸(THF)。這個(gè)反應(yīng)發(fā)生在除紅細(xì)胞外的所有細(xì)胞，它包含了中間產(chǎn)物甲鈷胺結(jié)合酶(methylCbl)[6]。在這點(diǎn)上，Hcy代謝與細(xì)胞內(nèi)的葉酸循環(huán)緊密聯(lián)系。實(shí)際上，甲硫氨酸合酶(MS)是唯一的轉(zhuǎn)化葉酸和5-甲基四氫葉酸為四氫葉酸的酶，而THF對(duì)體內(nèi)各種細(xì)胞功能有重要的支持作用。這些包括細(xì)胞必須攝取葉酸的谷氨酸聚合反應(yīng)。THF經(jīng)過(guò)絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶(SHMT)和輔因子絲氨酸和PLP催化作用進(jìn)一步轉(zhuǎn)換為5,10-亞甲基四氫葉酸(5,10-methyleneTHF)。在亞甲基四氫葉酸還原酶和輔助因子FADH 2（FAD是維生素B2的活性形式）的還原作用下，5,10-亞甲基四氫葉酸被還原為5-甲基四氫葉酸，參與Hcy的再甲基化（見(jiàn)圖1）[7]。由于葉酸是以5-甲基四氫葉酸形式出現(xiàn)在在循環(huán)中，并且MTHFR所催化的反應(yīng)不可逆，為了產(chǎn)生THF和其它的活性葉酸（嘌呤和嘧啶代謝所需要的），進(jìn)入細(xì)胞的葉酸應(yīng)該通過(guò)MS催化的反應(yīng)傳遞；而MS是依賴甲鈷胺的催化反應(yīng)，所以甲鈷胺缺乏可能會(huì)干預(yù)細(xì)胞內(nèi)葉酸循環(huán)，導(dǎo)致5-甲基四氫葉酸的積聚和其它葉酸衍生物的缺失[8]。甜菜堿是膽堿氧化的一個(gè)中間產(chǎn)物，甜菜堿依賴的再甲基化過(guò)程需在甜菜堿Hcy甲基轉(zhuǎn)移酶(BHMT)的作用下，甜菜堿作為甲基供體，使Hcy再循環(huán)為甲硫氨酸和非葉酸甲基供體。BHMT主要在肝臟和腎臟中表達(dá)。

圖1 同型半胱氨酸代謝和甲硫氨酸循環(huán)示意圖

2 Hcy 濃度的調(diào)節(jié)

Hcy代謝的調(diào)控包括上調(diào)和下調(diào)參與再甲基化和轉(zhuǎn)硫化途徑中的各種酶。甲硫氨酸（Met）抑制MS和BHMT；AdoMet 抑制BHMT，同時(shí)也抑制肝MAT和MTHFR；但是它也可以活化CBS和肝MAT，間接輔助甘氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶作用[3]。甘氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶(GNMT)催化依賴S-腺苷基蛋氨酸的甘氨酸甲基化形成N-甲基甘氨酸(肌氨酸)，而5-甲基四氫葉酸可以抑制此種作用[9]。當(dāng)AdoMet濃度升高時(shí)，MTHFR的催化作用被抑制，因此，5-甲基四氫葉酸的濃度將會(huì)減小，對(duì)GNMT的抑制作用也因之減少。GNMT將轉(zhuǎn)化過(guò)多甲基團(tuán)為非毒性產(chǎn)物(肌氨酸)，結(jié)果AdoMet濃度下降到正常。因此，增加AdoMet濃度會(huì)抑制葉酸依賴性和非依賴性的Hcy再甲基化，會(huì)促使Hcy通過(guò)轉(zhuǎn)硫化途徑的分解代謝和通過(guò)GNMT產(chǎn)生肌氨酸。

如上所述，細(xì)胞內(nèi)的Hcy濃度應(yīng)該在嚴(yán)格控制下，由于AdoHcy可以影響轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)，因此，體內(nèi)它的濃度增加應(yīng)該被避免；AdoHcy水解酶反應(yīng)的動(dòng)態(tài)特征，使細(xì)胞內(nèi)Hcy濃度可以保持在嚴(yán)格范圍內(nèi)。通過(guò)葉酸依賴的再甲基化可以保證細(xì)胞內(nèi)最佳Hcy濃度，一旦超過(guò)這種能力，Hcy將會(huì)主動(dòng)導(dǎo)出細(xì)胞外(見(jiàn)圖2)。Blom等[10]假設(shè)可能存在降低Hcy濃度的運(yùn)載體進(jìn)行穿膜作用，并且這種作用可能被AdoMet、AdoHcy和Hcy嚴(yán)格控制。因此，血漿Hcy濃度密切的反應(yīng)了細(xì)胞內(nèi)Hcy和AdoHcy濃度，同時(shí)也反應(yīng)了代謝途徑中各個(gè)反應(yīng)環(huán)節(jié)的完整性。

當(dāng)Hcy進(jìn)入血液后，由于它的巰基在氧化環(huán)境下的高反應(yīng)性，它將很快氧化和/或經(jīng)歷一系列二硫化物取代反應(yīng)，可用的取代基可以是巰基和二硫化物混合物，也可以是Hcy、Cys、谷胱甘肽、γ-谷氨酰半胱氨酸、半胱氨酰甘氨酸或蛋白質(zhì)（主要白蛋白）(見(jiàn)圖2)。因此，在正常血漿中的Hcy，僅僅1%～2%是以游離Hcy形式存在（具有1個(gè)自由的巰基團(tuán)），剩余的98%是以氧化的Hcy形式存在，如以二氧化硫形式存在[11-14]；并且這些中間大約75%與蛋白結(jié)合，剩余部分以非結(jié)合蛋白的二氧化硫形式存在。tHcy主要指經(jīng)過(guò)定量的雙硫鍵還原裂解后所出現(xiàn)的Hcy總量(見(jiàn)圖2)，目前臨床和科研上被廣泛應(yīng)用。

肝腎是完成Hcy分解代謝和排出的主要器官，這些器官表達(dá)高濃度的CBS和BHMT。除此之外肝臟特異性MAT也呈高水平表達(dá)，且與Met有相對(duì)高Km。實(shí)際上，雖然在幾種組織CBS是可以測(cè)量的，但是在肝腎外它的活性太低而不足以顯著促進(jìn)Hcy代謝[15]。相應(yīng)地，肝腎細(xì)胞的攝取可能要求能夠識(shí)別Hcy不同存在形式的載體、通道或者受體(見(jiàn)圖2)。肝臟代謝占主要部分的Hcy結(jié)合蛋白，而剩余部分低分子量Hcy混合物很可能通過(guò)腎臟代謝，它們通過(guò)腎臟細(xì)胞時(shí)，由于細(xì)胞內(nèi)的還原條件，Hcy將被釋放和代謝。Refsum等[16]實(shí)驗(yàn)計(jì)算血漿中大約有70% Hcy被腎臟代謝，強(qiáng)調(diào)了腎功能對(duì)維持血循環(huán)中Hcy正常濃度的重要性。

圖2 同型半胱氨酸代謝的調(diào)節(jié)—細(xì)胞攝取、輸出和氧化[10]

3 高 Hcy 血癥的診斷和影響因素

3.1 高 Hcy 血癥（Hyperhomocysteinaemia,HHcy）HHcy指血循環(huán)中總Hcy(tHcy)濃度增加的狀況。血漿tHcy的測(cè)量有2種，即空腹?fàn)顟B(tài)和半胱氨酸負(fù)荷后檢查(MLT)；這2種檢查都被應(yīng)用于生化診斷檢測(cè)?？崭?fàn)顟B(tài)下血漿tHcy測(cè)定，正常參考范圍在假定健康人統(tǒng)計(jì)值的2.5%～97.5%區(qū)間[17]；MLT包含2種檢測(cè)，一個(gè)是空腹血漿tHcy測(cè)定，另一個(gè)是經(jīng)過(guò)攝取標(biāo)準(zhǔn)(100 mg/kg)（非生理量）半胱氨酸2～6 h后tHcy的重復(fù)測(cè)定。這種檢測(cè)起初用來(lái)檢測(cè)診斷CBS缺陷的雜合現(xiàn)象，現(xiàn)在常用來(lái)鑒別診斷空腹血漿tHcy可能正常，但是Hcy代謝輕度損傷的個(gè)體。MLT一直被認(rèn)為是比較安全的檢查[18]，但有報(bào)道1例MLT檢測(cè)患者死亡可能與使用半胱氨酸負(fù)荷劑量過(guò)大有關(guān)[19]。另外，MLT的臨床價(jià)值也一直被懷疑和不確定[20-21]。盡管如此，人們?nèi)匀徽J(rèn)為異常的MLT結(jié)果還是可以反映轉(zhuǎn)硫化途徑的異常，而空腹?fàn)顟B(tài)下高Hcy血癥反映Hcy再甲基化的缺陷。

3.2 HHcy血癥影響因素 如上文所述，如果體內(nèi)細(xì)胞代謝Hcy的能力超過(guò)正常，Hcy即會(huì)輸出到細(xì)胞外，直到細(xì)胞內(nèi)Hcy的水平正常時(shí)才會(huì)停止。假如有任何因素影響細(xì)胞內(nèi)Hcy代謝，細(xì)胞將不能達(dá)到理想濃度，那么Hcy將持續(xù)輸出，最終導(dǎo)致Hcy積聚在血液中，引起HHcy血癥。我們根據(jù)基因背景的缺失和存在，將這些影響因素進(jìn)行分類如下。

3.2.1 Hcy血癥的非基因調(diào)節(jié)

(1)營(yíng)養(yǎng)因素：血漿tHcy的影響因素顯然包括不適當(dāng)?shù)木S生素B族濃度，維生素B族在Hcy代謝中的作用非常重要，因?yàn)锽族維生素?fù)?dān)當(dāng)Hcy代謝酶的輔因子或底物。如圖1所示，PLP是維生素B6的活性形式，是反應(yīng)酶CBS、γ-胱硫醚酶和SHMT的輔因子；FAD是維生素B2的活性形式，是酶MTHFR和MS的輔因子，F(xiàn)MN是維生素B2的另一種活性形式，是MS的輔因子；甲鈷胺是維生素B12的活性形式，是MS酶的輔因子；葉酸（維生素9）在Hcy再甲基化的葉酸作用途徑中是協(xié)同底物。維生素B族缺陷可能是輕中度高Hcy血癥的最普遍的原因[22]。維生素B12作為蛋氨酸合成酶的輔酶，它的濃度降低引起Hcy形成蛋氨酸受阻而致Hcy水平升高[23]。維生素B6是胱硫醚β合成酶及胱硫醚酶的輔酶，它的缺乏致酶活性下降引起Hcy代謝障礙。葉酸缺乏導(dǎo)致Hcy再甲基化障礙，并且影響亞甲基四氫葉酸還原酶的活性，進(jìn)一步影響甲基四氫葉酸的生成，導(dǎo)致Hcy水平明顯升高。血漿tHcy濃度與血漿中葉酸、維生素B12和維生素B6呈負(fù)相關(guān)，并且與這些維生素的攝取也呈負(fù)相關(guān)[24]。其中呈現(xiàn)最一致聯(lián)系的是與葉酸的低攝取和葉酸的低血漿濃度負(fù)相關(guān)[25-28]。HHcy血癥的當(dāng)前治療證實(shí)作為血漿tHcy非基因影響因素的維生素作用，它?？梢詼p少空腹高Hcy血癥的25%；維生素B12可以減少空腹tHcy濃度的7%，而維生素B6對(duì)空腹tHcy濃度卻沒(méi)有作用[29]，但是它卻可以減少M(fèi)LT tHcy濃度20%～30%[30]。有研究顯示，在維生素B2與tHcy濃度之間也有一定的負(fù)相關(guān)關(guān)系[31]，然而這種聯(lián)系被限定在低血漿濃度的對(duì)象并且基因型是MTHFR 677 TT[32]。

(2)腎功能：血清肌酸酐一直是影響空腹tHcy濃度的決定因素之一，反映了在這些濃度下腎功能的作用[33-35]。肌酸合成是AdoMet依賴性的轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)，這也說(shuō)明了在正常人群中，肌酐與空腹tHcy濃度之間的直接聯(lián)系[36-37]，腎衰竭常伴隨著tHcy濃度的升高[34]。有研究報(bào)道，腎小球?yàn)V過(guò)率與血漿tHcy濃度呈顯著負(fù)相關(guān)[33,35]。相應(yīng)地，半胱氨酸蛋白酶抑制劑C作為腎小球?yàn)V過(guò)率的標(biāo)志物和tHcy濃度的主要影響因素，在健康人群和腎衰病人中，它的濃度也與血漿tHcy濃度有相關(guān)性[38-39]。然而在這些患者中，高Hcy的根本原因仍不清楚。目前認(rèn)為，受損的腎臟清除能力、代謝物增加或者葉酸代謝缺陷都不能解釋腎功能衰竭時(shí)的HHcy血癥，唯一可能的原因是腎功能下降和腎外Hcy的代謝[40]。

(3)性別：基于大規(guī)模人群研究明確顯示，血漿高tHcy濃度與男性人群密切相關(guān)，男性比女性人群更高[41-43]。Fukagawa等[44]的研究進(jìn)一步表明，絕經(jīng)前女性再甲基化和轉(zhuǎn)甲基化率都高于男性，這可能是由于MS和BHMT酶活性存在性別相關(guān)的差異；而研究認(rèn)為在絕經(jīng)期婦女tHcy濃度的增加可能由于類固醇激素的影響[45-48]。雌激素增加甜菜堿Hcy轉(zhuǎn)甲基酶活性，從而促進(jìn)Hcy代謝，降低其血漿濃度[49]。男性Hcy水平較高還與男性肌酐濃度和肌肉含量較高有關(guān)[50]；由于肌酐與肌肉質(zhì)量有關(guān)，男女性血液循環(huán)中肌酐有差異性，這可能會(huì)部分解釋tHcy濃度的性別相關(guān)性差異[51]。男性和女性人群中維生素B營(yíng)養(yǎng)狀況不同也可以促使這種差異更顯著。

(4)年齡：血漿Hcy濃度隨著增齡會(huì)逐漸增加[52-53]，從青少年階段到老年階段tHcy血漿濃度大約增加1倍[54]。目前認(rèn)為原因可能與老年人維生素B6、維生素B12攝取水平下降，出現(xiàn)不同程度的腎功能減退和胱硫醚酶活性降低，導(dǎo)致tHcy血漿濃度增加[55]。

(5)其它因素：妊娠期間血漿tHcy濃度顯著減少[56]。吸煙、咖啡、缺乏鍛煉和飲酒都可以增加血漿tHcy濃度。令人感興趣的是，適度飲酒者比不飲酒者血漿tHcy濃度更低[57]。有些藥物如氨甲喋吟、卡馬西平、苯妥英鈉通過(guò)干擾葉酸或含硫氨基酸代謝，引起一過(guò)性血漿Hcy升高。傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素如血脂和血壓也與血漿tHcy濃度呈正相關(guān)[58]。某些疾病如乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌，急性淋巴細(xì)胞白血病、糖尿病時(shí)可以觀察到Hcy水平升高。

3.2.2 Hcy血癥的基因調(diào)節(jié)

(1)CBS缺乏：由于CBS缺陷引起的HHcy血癥和高胱氨酸尿癥（homocystinuria）是一種常見(jiàn)的先天性代謝缺陷性疾病，我們以高胱氨酸尿癥說(shuō)明Hcy的調(diào)節(jié)，此病常有典型的臨床表現(xiàn)和病理特征[59]。高胱氨酸尿癥存在2種主要表現(xiàn)型，一種是輕度的PLP易感型，另一種為更嚴(yán)重的非易感型；影響到4種組織器官主要包括：眼睛、骨骼、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血液系統(tǒng)[60]，然而這些聯(lián)合損傷的潛在病理生理機(jī)制并沒(méi)有完全清楚。此病最主要和最頻繁的死亡原因是血栓栓塞，血管閉塞可以發(fā)生在任何血管和任何年齡[3]。生化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)不管在血漿還是尿中，患者具有高濃度的tHcy；并且血漿中有高濃度的Met。早期降低tHcy治療包括單獨(dú)補(bǔ)充維生素B6或者與葉酸和甜菜堿聯(lián)合補(bǔ)充，盡管并不是十分理想的生化治療，但還是可以顯著降低威脅生命的心血管危險(xiǎn)因素[61-62]。

最新研究發(fā)現(xiàn)，CBS基因有100多種突變，被繪制在21 q 22.3；大多數(shù)的變異是錯(cuò)義突變，I 278 T和G 307 S是最普遍的變異。此外，還發(fā)現(xiàn)了剪接變異，插入突變和中間缺失等基因變異[63-65]。人類CBS是同源四聚體，結(jié)合了2種輔因子（PLP和血紅素）[66]。PLP參與基本結(jié)構(gòu)反應(yīng)，血紅素可能作為氧化-還原的傳感器[67]。每個(gè)CBS單體有551個(gè)氨基酸殘基，結(jié)合2個(gè)底物(Hcy和絲氨酸)，進(jìn)而被AdoMet所調(diào)節(jié)。

(2)MTHFR缺陷：高胱氨酸尿癥也可以由于MTHFR基因變異而導(dǎo)致[68-70]。這種罕見(jiàn)的常染色體異常引起高Hcy血癥和具有低或正常的蛋氨酸濃度的高胱氨酸尿癥，其原因?yàn)镠cy再甲基化為Met能力下降。臨床癥狀包括血管和神經(jīng)上的異常；此種患者有較低的酶活性，并發(fā)現(xiàn)與出現(xiàn)癥狀時(shí)的年齡相關(guān)[71]。迄今為止，研究報(bào)道已發(fā)現(xiàn)33種MTHFR基因變異現(xiàn)象，這些變異可以引起嚴(yán)重的高Hcy血癥[8]。

(3)功能性MS缺陷：蛋氨酸合酶(MS)(CblG)和還原酶(MSR)(CblE)缺陷是一種罕見(jiàn)的情況，細(xì)胞內(nèi)鈷胺族（Cbl）代謝紊亂間接影響了MS活性，也導(dǎo)致高胱氨酸尿癥的發(fā)生[8]。鈷胺族經(jīng)過(guò)在細(xì)胞溶膠中第一步共同反應(yīng)后，它轉(zhuǎn)化為活性形式：腺鈷胺和甲鈷胺。其中腺鈷胺形成在線粒體，是甲基丙二酰輔酶A變位酶的輔助因子，可以轉(zhuǎn)化甲基丙二酰輔酶A為琥珀酰CoA。甲鈷胺通過(guò)MS的催化作用在胞質(zhì)溶膠生成，5-甲基THF提供甲基團(tuán)給酶結(jié)合的鈷胺，通過(guò)轉(zhuǎn)甲基作用生成甲鈷胺，隨后甲基團(tuán)從甲鈷胺傳遞給Hcy生成Met[72]。MS的活性又要依賴MSR催化鈷銨(Ⅱ)生成鈷銨(Ⅰ)的復(fù)合作用來(lái)完成[73]。CblG可以引起編碼MS的MTR基因變異而導(dǎo)致酶作用異常；CblE引起編碼MSR的MTRR 基因變異，兩者都導(dǎo)致不能產(chǎn)生MS的輔因子甲鈷胺[74]。這兩種病因引起的疾病表現(xiàn)出同樣的生物化學(xué)檢測(cè)結(jié)果（無(wú)甲基丙二酸的高胱氨酸尿癥）和臨床特征，臨床特征包含了大量的血液和神經(jīng)精神系統(tǒng)的異常。兩種病因只能通過(guò)體細(xì)胞互補(bǔ)分析才能鑒別它們之間的差異。

綜上所述，Hcy的體內(nèi)代謝是人體非常重要的代謝途徑，其代謝途徑中的異常會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)多種疾病的發(fā)生；HHcy的調(diào)節(jié)有基因和非基因調(diào)節(jié)因素，如果調(diào)節(jié)因素異常將會(huì)導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥，并引起某些相關(guān)臨床疾病的發(fā)生，因此對(duì)于Hcy的代謝及調(diào)節(jié)因素的研究具有非常重要的意義。

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