王莎莎 吳斌 邵勤

綜述

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴白細(xì)胞減少的診治要點(diǎn)

王莎莎 吳斌 邵勤

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病，可累及血液系統(tǒng)，RA伴白細(xì)胞減少患者在臨床中較常見，臨床經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該類患者對治療反應(yīng)欠佳，該文將從RA伴白細(xì)胞減少的主要病因、發(fā)病機(jī)制、診斷、治療等各方面進(jìn)行綜述，為臨床治療提供相關(guān)參考。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；白細(xì)胞減少

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病，在我國患病率約0.2%～0.4%［1］。RA與SLE均可累及血液系統(tǒng)，相對于SLE對血液系統(tǒng)損害的研究，目前風(fēng)濕免疫科醫(yī)師對RA的血液系統(tǒng)損害認(rèn)識不足，重視不夠。在臨床中，我們常遇見RA伴白細(xì)胞減少的患者，主要以中性粒細(xì)胞減少為主；血循環(huán)中性粒細(xì)胞數(shù)取決于粒系祖細(xì)胞增殖、分化能力、骨髓有效粒細(xì)胞比例、組織需要的中性粒細(xì)胞數(shù)、粒細(xì)胞分布等多種因素；而理化因素、免疫、變態(tài)反應(yīng)、生物學(xué)因素等任何一種因素作用于上述任一環(huán)節(jié)，都可引起中性粒細(xì)胞減少。該類患者對治療反應(yīng)欠佳，其診治較為困難。為提高臨床醫(yī)師對該類疾病的診治水平，現(xiàn)將其病因、發(fā)病機(jī)制、診斷及治療綜述如下。

一、白細(xì)胞減少的主要病因

吳潔［2］分析了856例白細(xì)胞減少患者的病因，其中腫瘤放射或化學(xué)治療占27.3%，血液系統(tǒng)疾?。ㄈ缂毙园籽?、再生障礙性貧血、巨幼細(xì)胞貧血、骨髓異常增生綜合征）占21%，肝臟疾病占15.8%，風(fēng)濕免疫疾?。ㄈ鏢LE、RA）占15.4%，各種繼發(fā)感染占8.2%。王安啟（2008年）對300例白細(xì)胞減少患者病因進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)以乙型病毒性肝炎（乙肝）患者或HBV攜帶者、丙型病毒性肝炎（丙肝）或丙肝病毒攜帶者、農(nóng)藥、風(fēng)濕免疫疾病、藥物使用者（各類免疫抑制劑、抗生素、NSAID）比例最高。除此之外脾大、甲狀腺功能異常、放射線輻射等亦可導(dǎo)致白細(xì)胞減少。

二、RA伴白細(xì)胞減少的主要原因及機(jī)制

1.RA疾病本身導(dǎo)致白細(xì)胞減少

白細(xì)胞減少在RA中較常見，其中費(fèi)爾蒂綜合征（Felty綜合征）最多見，具體機(jī)制尚不明確［3］。大部分學(xué)者認(rèn)為，其除了與自身抗體介導(dǎo)的成熟中性粒細(xì)胞破壞、異常分布、功能失常有關(guān)，還與細(xì)胞及體液因素參與下導(dǎo)致骨髓粒系祖細(xì)胞增殖抑制、凋亡增加有關(guān)［4］。研究發(fā)現(xiàn)，此類患者中可見多種自身抗體（高滴度的RF、抗核抗體、抗中性粒細(xì)胞抗體等）及高水平的循環(huán)免疫復(fù)合物［5］。各類自身抗體的存在導(dǎo)致成熟細(xì)胞破壞增加，關(guān)節(jié)病變加重。循環(huán)中免疫復(fù)合物沉積在中性粒細(xì)胞的表面，使得中性粒細(xì)胞容易從循環(huán)池中移走，分布異常；同時破壞中性粒細(xì)胞的正常功能。此情況提示，中性粒細(xì)胞減少與體液免疫有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，該類患者中除一些T細(xì)胞可介導(dǎo)抑制骨髓粒細(xì)胞增殖外，有的單核細(xì)胞亦可抑制骨髓粒細(xì)胞增殖［6］。同時，一些體液因子既可抑制骨髓粒系祖細(xì)胞增殖，還可誘導(dǎo)成熟細(xì)胞破壞增加，致中性粒細(xì)胞減少（特別是TNF）［3］。另外有學(xué)者認(rèn)為脾功能亢進(jìn)可導(dǎo)致RA患者的白細(xì)胞減少，但臨床發(fā)現(xiàn)行脾切除僅能有限度地糾正粒細(xì)胞減少，與此理論有矛盾之處［3］。

2.RA的主要治療藥物導(dǎo)致白細(xì)胞減少

RA的主要治療藥物包括改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARD）、生物制劑、NSAID。上述藥物均可導(dǎo)致白細(xì)胞減少，其中以DMARD最常見［7-9］。于萍等［10］對325例RA患者服用甲氨蝶呤的不良反應(yīng)進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)10.1%的患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少。澳大利亞藥物不良反應(yīng)委員會2009年發(fā)表的14例DMARD致死性不良反應(yīng)報告分別為血液系統(tǒng)6例、全血細(xì)胞減少癥4例、肝功能障礙2例、白細(xì)胞并中性粒細(xì)胞減少1例、貧血1例；全部發(fā)生在來氟米特和甲氨蝶呤合用的患者中。印成霞［11］對涉及雷公藤多苷的55例不良反應(yīng)病例報告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)以血液系統(tǒng)異常所占比例最多（28.15%），而白細(xì)胞減少多見（13.33%）。鄧小虎等［12］報道注射用重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白（益賽普）亦可使白細(xì)胞的總數(shù)量下降，其中中性粒細(xì)胞減少的程度更明顯。菅向東等［13］對風(fēng)濕病治療中的生物制劑不良反應(yīng)進(jìn)行綜述，發(fā)現(xiàn)多種生物制劑均可導(dǎo)致白細(xì)胞減少的報道。另外蔡成才［14］報道NSAID亦可導(dǎo)致白細(xì)胞減少。

藥物導(dǎo)致白細(xì)胞減少的主要機(jī)制可能為：①直接抑制骨髓造血細(xì)胞，多與用藥劑量有關(guān)；②免疫機(jī)制，免疫與機(jī)體的個體特異性有關(guān)，而與藥物的劑量關(guān)系不大，此類藥物直接作用于骨髓，導(dǎo)致粒細(xì)胞的核破裂、溶解，從而造成血干細(xì)胞損傷，引起以外周血液中性粒細(xì)胞數(shù)選擇性減少或缺乏為特性的血液學(xué)超敏反應(yīng)。

三、RA伴白細(xì)胞減少的病因診斷

由于導(dǎo)致白細(xì)胞減少的原因多種多樣，使得其診斷極其復(fù)雜，故建議對不能明確診斷者最好完善相關(guān)檢查明確病因。如：血象檢查、外周血涂片、骨髓涂片、骨髓造血祖細(xì)胞培養(yǎng)、粒細(xì)胞破壞過多實(shí)驗(yàn)室檢查（白細(xì)胞聚集素、溶菌酶、中性粒細(xì)胞抗體等）、抗體譜（抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體）、血清Ig、補(bǔ)體、HBV及丙肝病毒、肝脾腎影像學(xué)檢查、肝腎功能、甲狀腺功能等［15］。

四、RA伴白細(xì)胞減少的治療

1.由于其他系統(tǒng)疾病導(dǎo)致白細(xì)胞減少者

有血液系統(tǒng)惡性疾病，先治療原發(fā)病。對合并乙肝、丙肝的RA患者而言，由于治療RA的DMARD有導(dǎo)致乙肝、丙肝加重的風(fēng)險，此時應(yīng)該綜合評估病情，包括乙肝、丙肝病情以及RA病情和白細(xì)胞減少程度，綜合評估后確定最有利的治療方案，必要時可請相關(guān)科室聯(lián)合會診。

2.RA疾病本身導(dǎo)致白細(xì)胞減少

對在RA治療前已出現(xiàn)白細(xì)胞減少者，無論是否費(fèi)爾蒂綜合征，大部分學(xué)者認(rèn)為其RA病情處于活動狀態(tài)，需要積極治療。但臨床中往往因擔(dān)心白細(xì)胞低不能或不敢用DMARD，懼怕其導(dǎo)致白細(xì)胞或免疫力進(jìn)一步下降出現(xiàn)感染，故此類患者多延誤治療，預(yù)后差［16］。許韓師［3］認(rèn)為，普通治療劑量的DMARD一般不會引起骨髓抑制，通過治療自身免疫病本身造成的血細(xì)胞損害，反可改善骨髓和外周血受損狀況，所以并非不能使用；建議對合并血液系統(tǒng)損害患者盡量先做骨髓穿刺檢查，只要骨髓增生情況良好，一般不影響免疫抑制劑的應(yīng)用。

結(jié)合本科室治療該類患者經(jīng)驗(yàn)，筆者認(rèn)為首先應(yīng)該明確病因，然后根據(jù)白細(xì)胞數(shù)量制定不同治療方案。對于白細(xì)胞不低于3.0×109／L的患者，可給予普通升白細(xì)胞藥物（鯊肝醇、利可群、地榆升白片等）及DMARD（艾拉莫德、甲氨蝶呤、來氟米特等其中1種）聯(lián)合治療；如白細(xì)胞仍無明顯增多或疾病活動度高者，可適當(dāng)加用小劑量激素（潑尼松10 mg），待白細(xì)胞上升后，激素可緩慢撤減，同時加用其他DMARD。僅先給予1種DMARD有利于判斷患者自身是否對DMARD有超敏反應(yīng)。對于白細(xì)胞在（2.0～3.0）×109／L的患者，可結(jié)合患者情況，必要時可先給予粒細(xì)胞集落刺激因子，然后給予激素（潑尼松10 mg或0.5 mg／kg）、普通升白細(xì)胞藥物、DMARD（我科常選擇艾拉莫德）聯(lián)合，待白細(xì)胞正常后再行激素減量，加用其他DMARD。對于白細(xì)胞低于2.0× 109／L（中性粒細(xì)胞低于1.0×109／L）的患者，應(yīng)立即給予粒細(xì)胞集落刺激因子，同時密切注意患者體溫變化，預(yù)防感染，此時激素量應(yīng)根據(jù)患者具體情況決定，必要時可給予激素（潑尼松1 mg／kg），應(yīng)用時一定要動態(tài)觀察病情變化，避免感染。而對于中性粒細(xì)胞低于0.5×109／L患者，其發(fā)生重度感染的幾率明顯增加，需及時隔離，監(jiān)測體溫，避免感染，對于是否應(yīng)用大劑量激素、靜脈用Ig需要根據(jù)患者情況決定；出現(xiàn)發(fā)熱時應(yīng)立即進(jìn)行血、尿和其他相關(guān)分泌物的培養(yǎng)，決定是否予廣譜抗生素治療，并根據(jù)藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整用藥方案。如遇上述任何一種白細(xì)胞減少的情況，均應(yīng)動態(tài)監(jiān)測血常規(guī)。

3.RA治療過程中出現(xiàn)白細(xì)胞減少

對于治療過程中出現(xiàn)藥物導(dǎo)致白細(xì)胞減少和RA導(dǎo)致白細(xì)胞減少的患者，病情判斷更為復(fù)雜，需同時考慮是藥物導(dǎo)致還是RA病情進(jìn)展導(dǎo)致。臨床一般認(rèn)為若疾病臨床癥狀、ESR、CRP等炎癥指標(biāo)均在好轉(zhuǎn)，突然出現(xiàn)白細(xì)胞減少，考慮藥源性可能性大。但對于疾病病情加重、白細(xì)胞減少者是否一定為RA病情導(dǎo)致，亦不能明確。藥物導(dǎo)致骨髓抑制的機(jī)制較為復(fù)雜，有的與劑量有關(guān)，有的卻與劑量無關(guān)而與機(jī)體超敏反應(yīng)有關(guān)，故此類患者很難排除藥物因素。故建議對于服藥期間出現(xiàn)白細(xì)胞減少的RA患者，可遵循一定原則調(diào)整劑量或中斷治療［14］。如白細(xì)胞不低于3.0×109／L，繼續(xù)服藥觀察；白細(xì)胞在（2.0～3.0）×109／L，減半劑量服藥觀察。繼續(xù)用藥期間，多數(shù)患者可以恢復(fù)正常；若復(fù)查白細(xì)胞仍低于3.0×109／L，或白細(xì)胞低于2.0×109／L，中斷服藥；建議應(yīng)用DMARD時粒細(xì)胞計(jì)數(shù)應(yīng)不低于1.5×109／L。

結(jié)合本科室治療該類患者經(jīng)驗(yàn)，筆者認(rèn)為對于該類患者仍應(yīng)該完善相關(guān)檢查排除其他病因。如只涉及病情導(dǎo)致或藥物導(dǎo)致時，按藥物導(dǎo)致處理，遵循上述建議。同時對于白細(xì)胞不低于3.0×109／L者，可加用普通升白藥物。對白細(xì)胞在（2.0～3.0）×109／L者，必要時還可加用小劑量激素（潑尼松10 mg）。白細(xì)胞低于2.0×109／L，可給予粒細(xì)胞集落刺激因子；而對于中性粒細(xì)胞低于0.5 ×109／L患者，按照嚴(yán)重骨髓抑制處理，隔離、預(yù)防抗感染、積極恢復(fù)骨髓功能等。如確由藥物導(dǎo)致，減少藥物用量，加用小劑量激素既可升高白細(xì)胞亦可控制RA癥狀。如病情導(dǎo)致，已加用激素增強(qiáng)抗炎作用，短期減少其他藥物劑量影響不大，待白細(xì)胞穩(wěn)定后可再加用其他藥物。但如果將藥物導(dǎo)致判斷為病情導(dǎo)致，加用藥物可導(dǎo)致骨髓進(jìn)一步抑制，病情加重。因此，對于服藥期間出現(xiàn)白細(xì)胞下降的RA患者，應(yīng)該遵循一定原則調(diào)整劑量或中斷治療。

五、結(jié) 語

RA伴白細(xì)胞減少的病因、發(fā)病機(jī)制多種多樣，決定其診治較為復(fù)雜，特別是RA治療過程中出現(xiàn)白細(xì)胞減少者，以及白細(xì)胞低于2.0×109／L以下者。由于白細(xì)胞減少有感染的風(fēng)險，應(yīng)用DMARD、激素有導(dǎo)致免疫功能進(jìn)一步下降使感染風(fēng)險增加，同時DMARD又可使白細(xì)胞進(jìn)一步下降，故使該類患者的治療相當(dāng)?shù)募?。在臨床診治中，我們應(yīng)該在遵循一定原則下，強(qiáng)調(diào)個體化治療，不盲目照搬他人的治療模式。

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Main points of diagnosis and treatment of rheumatoid arthritis accompanied with leucopenia

Wang Shasha，Wu Bin，Shao Qing.Chongqing Hospital of Traditional Chinese Medicine，Chongqin 400000，China

Rheumatoid arthritis（RA）is an autoimmune disease mainly characterized as erosive arthritis.RA may affect the blood system.RA accompanied with leukopenia is relatively common in clinical practice.Clinical experience has demonstrated that these patients are poorly responsive to treatment.In this paper，the main causes，pathogenesis，diagnosis and treatment of RA complicated with leukopenia cases were summarized，aiming to provide reference for clinical treatment.

Rheumatoid arthritis；Leukopenia

2014-12-22）

（本文編輯：林燕薇）

10.3969／g.issn.0253-9802.2015.04.002

重慶市中醫(yī)院院內(nèi)培養(yǎng)課題（2014-2-2）

400000重慶，重慶市中醫(yī)院風(fēng)濕病科