翟麗華 王啟儀 沙衛(wèi)紅 布小玲 岑榮英 李子俊 劉婉薇

臨床研究論著

不同劑量泮托拉唑?qū)ο詽儾⒊鲅呶；颊呶竷?nèi)pH的影響

翟麗華 王啟儀 沙衛(wèi)紅 布小玲 岑榮英 李子俊 劉婉薇

目的 比較不同劑量泮托拉唑?qū)ο詽儾⒊鲅≒UB）高?；颊呶竷?nèi)pH值的影響。方法 19例經(jīng)胃鏡確診為PUB的患者（Forrest分級(jí)Ib-Ⅱb）分為2組，分別予靜脈使用大劑量泮托拉唑（首劑80 mg靜脈注射，然后以8 mg／h的速度持續(xù)靜脈注射）和常規(guī)劑量泮托拉唑（首劑40 mg靜脈注射，然后以4 mg／h的速度持續(xù)靜脈注射）治療，并對(duì)其進(jìn)行24 h動(dòng)態(tài)胃酸監(jiān)測(cè)。其中，大劑量組8例，常規(guī)劑量組11例。觀察2組患者24 h胃內(nèi)pH達(dá)到6.0的時(shí)間，并比較其pH＞6.0占總監(jiān)測(cè)時(shí)間百分比。結(jié)果 2組患者一般情況（包括年齡、性別、幽門(mén)螺桿菌感染情況、潰瘍類(lèi)型、內(nèi)鏡分級(jí)等）比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。大劑量組患者胃內(nèi)pH達(dá)到6.0時(shí)間為（30.50±4.84）min，常規(guī)劑量組為（57.09±13.56）min，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。大劑量組患者胃內(nèi)pH＞6.0所占時(shí)間百分比為95.42%（44.36%），常規(guī)劑量組為42.15%（40.14%），2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.006）。結(jié)論 大劑量和常規(guī)劑量靜脈使用泮托拉唑均能使PUB高?；颊呶竷?nèi)pH值達(dá)到6.0以上，但大劑量組起效更快且持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。

消化性潰瘍出血；泮托拉唑；胃內(nèi)pH

消化性潰瘍并出血（PUB）是消化科常見(jiàn)的急危重癥，迅速提高胃內(nèi)pH至6.0以上是有效維持止血治療的關(guān)鍵［1］。Tsibouris等［2-3］研究顯示大劑量靜脈使用PPI可迅速提高胃內(nèi)pH至6.0以上，是最常用的治療PUB藥物，尤其對(duì)內(nèi)鏡下有高危出血表現(xiàn)的患者。但大劑量靜脈使用PPI相對(duì)費(fèi)用較高，中國(guó)人體質(zhì)量及體表面積較西方人小，藥物代謝基因型分布亦與西方人不同，常規(guī)劑量靜脈使用PPI是否足以提高胃內(nèi)pH至6.0以上，本文擬對(duì)此進(jìn)行探討。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

2013年11月至2014年6月因嘔血或黑便入住廣東省人民醫(yī)院消化內(nèi)科，經(jīng)急診胃鏡檢查證實(shí)為PUB，內(nèi)鏡下Forrest分級(jí)滿足Ⅰb-Ⅱb患者，共有19名患者同意納入研究，其中男13例，女6例；年齡（59.95±9.85）歲。將患者分為大劑量組與常規(guī)劑量組，其中大劑量組8例，男4例，女4例，年齡（60.63±6.21）歲，胃潰瘍（GU）患者0例，十二指腸球部潰瘍（DU）患者8例；常規(guī)劑量組11例，男9例，女2例，年齡（59.45± 12.12）歲，GU患者4例，DU患者7例。所有患者均簽署知情同意書(shū)。

二、方法

所有患者入組后即予靜脈使用泮托拉唑（德國(guó)Nycomed GmbH），大劑量組患者先予80 mg的負(fù)荷劑量靜脈注射，再以8 mg／h靜脈維持3 d；常規(guī)劑量組先予40 mg的負(fù)荷劑量靜脈注射泮托拉唑，再以4 mg／h靜脈維持3 d；所有患者均禁食且不使用任何影響胃酸分泌的藥物。在用藥開(kāi)始前所有患者予留置胃內(nèi)pH監(jiān)測(cè)儀，連續(xù)監(jiān)測(cè)24 h胃內(nèi)pH值。伴隨藥物使用：指患者起病前連續(xù)服用影響血小板聚集、凝血功能或?qū)ξ葛つび袚p傷的藥物至少1周，主要包括阿司匹林、波立維、華法林等。

三、觀察指標(biāo)

監(jiān)測(cè)患者pH達(dá)到4.0和6.0的時(shí)間，并計(jì)算其24 h胃內(nèi)平均pH值、中位pH值、pH＞6.0、pH＞4.0占總監(jiān)測(cè)時(shí)間百分比。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)經(jīng)SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比表示，比較采用Fisher確切概率法；正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、2組PUB高危患者一般情況比較

2組PUB高危患者一般情況包括性別、年齡、出血情況（嘔血量／黑便量）、血壓、脈搏、血紅蛋白、肝功能、腎功能、幽門(mén)螺桿菌（Hp）感染率、潰瘍類(lèi)型、內(nèi)鏡下Forrest分級(jí)［4］、伴隨疾病、伴隨藥物使用、合并內(nèi)鏡治療等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 2組PUB高危患者一般情況比較

續(xù)表

二、2組PUB高?；颊?4 h胃內(nèi)平均pH值、中位pH值的比較

大劑量組患者平均胃內(nèi)pH值（6.63±0.73），中位胃內(nèi)pH值（7.24±0.73）；常規(guī)劑量組患者平均胃內(nèi)pH值（5.85±0.65），中位胃內(nèi)pH值（6.18±0.43），2組患者胃內(nèi)pH值（t＝2.48，P ＝0.024）及胃內(nèi)中位pH值（T＝75.00，P＝0.002）比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

三、2組PUB高?；颊遬H達(dá)到4.0、pH達(dá)到6.0所需時(shí)間的比較

大劑量組患者胃內(nèi)pH達(dá)到4.0及6.0的時(shí)間分別為（18.25±3.69）min及（30.50±4.84）min；常規(guī)劑量組為（26.83±4.66）min及（57.09±13.56）min；2組患者胃內(nèi)pH達(dá)到4.0 及6.0所需時(shí)間相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（T＝41.00，P＜0.001；T＝36.00，P＜0.01）。

四、2組PUB高危患者24 h胃內(nèi)pH＞4.0及胃內(nèi)pH＞6.0所占時(shí)間百分比的比較

大劑量組患者24 h胃內(nèi)pH＞4.0的持續(xù)時(shí)間為1 440.00（3.75）min，占總監(jiān)測(cè)時(shí)間的100.00%（0.26%），常規(guī)劑量組患者24 h胃內(nèi)pH＞4.0的時(shí)間持續(xù)約1 278.00（373.00）min，占總監(jiān)測(cè)時(shí)間的88.75%（25.90%），2組患者相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（T＝89.00，P＝0.065）；大劑量組患者胃內(nèi)pH＞6的持續(xù)時(shí)間為1 374.00 （638.75）min，占總監(jiān)測(cè)時(shí)間的95.42% （44.36%），常規(guī)劑量組為607.00（578.00）min，占總監(jiān)測(cè)時(shí)間的42.15%（40.14%），2組患者相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（T＝77.00，P＝0.005）。

五、常規(guī)劑量組中使用伴隨藥物患者與無(wú)使用伴隨藥物患者24 h胃內(nèi)pH的比較

常規(guī)劑量組中使用伴隨藥物患者有5例，無(wú)使用伴隨藥物患者有6例，其24 h胃內(nèi)平均pH值分別為（5.61±0.54）、（6.13±0.69），兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝－1.39，P＝0.200）；常規(guī)劑量組使用伴隨藥物患者24 h胃內(nèi)pH達(dá)到6.0的時(shí)間、pH＞6的持續(xù)時(shí)間、占總監(jiān)測(cè)時(shí)間百分比與無(wú)使用伴隨藥物組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 常規(guī)劑量組中使用伴隨藥物患者與無(wú)使用伴隨藥物患者24 h胃內(nèi)pH的比較

討 論

PPI包括奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑等，主要通過(guò)作用在壁細(xì)胞中的分泌小管并轉(zhuǎn)化為活性成分次磺酰胺，與分泌小管管腔表面質(zhì)子泵半胱氨酸殘基共價(jià)結(jié)合，進(jìn)而抑制質(zhì)子泵的活性，阻斷胃酸分泌的最后步驟，具有極大抑酸作用，是目前治療酸相關(guān)性疾病最有效的藥物［5-6］。

所有PPI及多數(shù)藥物的代謝主要在肝臟進(jìn)行，與細(xì)胞色素p450酶2C19（CYP2C19）基因多態(tài)性密切相關(guān)［7］。多項(xiàng)研究證明，人群中CYP2C19受編碼該酶的基因缺陷影響，使通過(guò)該酶進(jìn)行代謝的藥物藥代動(dòng)力學(xué)及藥理作用產(chǎn)生差異。人類(lèi)CYP2C19酶的基因型可分為純合子強(qiáng)代謝型（EM）、雜合子強(qiáng)代謝型即中間代謝型（IM）和弱代謝型（PM）3種，而在亞洲人群中CYP2C19弱代謝型發(fā)生率較高加索人明顯高（18%～23%vs. 3%～5%），因而對(duì)CYP2C19酶的依賴(lài)性更強(qiáng)，藥物起效時(shí)間較西方高加索人慢但持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，多種藥物同時(shí)使用時(shí)更容易產(chǎn)生藥物相互作用與影響［8-9］。

泮托拉唑作為第三代PPI，其代謝主要通過(guò)雙相代謝途徑，Ⅰ相代謝中，亞磺?；?jīng)由CYP3A4酶降解／氧化轉(zhuǎn)化為磺?；?，甲氧基經(jīng)CYP2C19酶脫烷基后轉(zhuǎn)化為羥基；當(dāng)Ⅰ相代謝通道如CYP2C19酶被其他藥物占用時(shí)，即可啟動(dòng)Ⅱ相代謝通道；Ⅱ相代謝時(shí)，羥基發(fā)生結(jié)合反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為磺酸酯，因而泮托拉唑受CYP2C19酶基因多態(tài)性影響小，藥物間的相互作用亦少，臨床上常用于治療急性上消化道出血，特別是老年人合并疾病多，需要使用的藥物亦相對(duì)較多，其療效和安全性也得到了充分的證實(shí)［10-13］。本研究中常規(guī)劑量組患者有5例合并使用伴隨藥物，6例無(wú)合并使用伴隨藥物，其24 h胃內(nèi)pH值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

國(guó)外研究顯示，大劑量（80 mg＋8 mg／hiv.）靜脈使用泮托拉唑與使用較低劑量組（80 mg＋6 mg／hiv.）相比，能更快提高胃內(nèi)pH至6.0以上并保持更長(zhǎng)時(shí)間，更有利于PUB的治療［14］。國(guó)內(nèi)亦有文獻(xiàn)報(bào)道，大劑量（40 mg＋8 mg／hiv.）與常規(guī)劑量（40 mg＋4 mg／hiv.）靜脈使用奧美拉唑均能有效提高胃內(nèi)pH至6.0以上并維持較長(zhǎng)時(shí)間，原因與奧美拉唑主要經(jīng)過(guò)CYP2C19酶代謝，對(duì)CYP2C19酶的依賴(lài)性更高，而中國(guó)人慢代謝型CYP2C19酶基因比例較多且分泌胃酸的壁細(xì)胞數(shù)較少有關(guān)［15］。據(jù)此，我們選擇對(duì)CYP2C19酶依賴(lài)性較少且通過(guò)雙相代謝途徑的泮托拉唑治療高危PUB患者并對(duì)其進(jìn)行24 h動(dòng)態(tài)胃酸監(jiān)測(cè)，結(jié)果顯示：大劑量組患者胃內(nèi)pH值達(dá)到4.0和6.0所需要的時(shí)間較常規(guī)劑量組明顯要短，且大劑量組患者在pH＞6.0所占時(shí)間上明顯較常規(guī)劑量組要多，即大劑量靜脈使用泮托拉唑能使PUB高危患者胃內(nèi)pH值在更短時(shí)間內(nèi)得到提高，且維持時(shí)間較長(zhǎng)，臨床上用于治療高危PUB有明顯優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，大劑量靜脈使用泮托拉唑能迅速提高PUB高?；颊呶竷?nèi)pH值至6.0以上并維持較長(zhǎng)時(shí)間，適合PUB高危出血患者的治療；常規(guī)劑量靜脈使用泮托拉唑亦能使患者胃內(nèi)pH值達(dá)到6.0以上并維持一段時(shí)間，但起效時(shí)間和持續(xù)時(shí)間均較大劑量組慢和短，可考慮用于PUB低危出血患者的治療，以達(dá)到最佳的療效費(fèi)用比。

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Effect of different doses of pantoprazole on intra-gastric pH in patients with a high risk of peptic ulcer bleeding

Zhai Lihua，Wang Qiyi，Sha Weihong，Bu Xiaoling，Cen Rongying，Li Zijun，Liu Wanwei.Department of Gastroenterology and Hepatology，Guangdong General Hospital，Shantou 515041，China

ObjectiveTo evaluate the effect of different doses of pantoprazole on intra-gastric pH in patients with a high risk of peptic ulcer bleeding（PUB）.MethodsNineteen patients diagnosed with PUB （Forrest grading：Ib-IIb）by gastroscope were divided into the high-（n＝8）and regular-dose groups（n＝11）. In the high dose group，eight patients were intravenously administered with pantoprazole（80 mg bolus and then continuous infusion at speed of 8 mg／h）and 11 in the regular dose group were delivered with intravenous injection of pantoprazole（40 mg bolus and then continuous infusion at a speed of 4 mg／h）.Intra-gastric pH in all patients was monitored for 24 h.The mean time when the intra-gastric pH reached 6.0（within 24 h）and the percentage of patients with intra-gastric pH＞6.0 were observed.ResultsThe general data including age，gender，helicobacter pylori infection，type of ulcer and endoscopic classification，etc.did not significantly differ between two groups（all P＞0.05）.The mean time when intra-gastric pH reached 6.0 was approximately （30.50±4.84）min in the high dose group，which was significantly shorter than（57.09±13.56）min in the regular dose group（P＜0.01）.The percentage of patients with intra-gastric pH＞6.0 in the high dose group was 95.42%（44.36%），significantly higher compared with 42.15%（40.14%）in the regular dose group （P＝0.006）.Conclusions Intravenous administration of pantoprazole at a high and regular dose can both increase intra-gastric pH to above 6 in patients with a high risk of PUB，whereas a high dose of pantoprazole yields faster and longer effect compared with a regular dosage.

Peptic ulcer bleeding；Pantoprazole；Intra-gastric pH

2014-12-06）

（本文編輯：楊江瑜）

10.3969／g.issn.0253-9802.2015.04.011

515041汕頭，汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究生廣東省人民醫(yī)院廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院（翟麗華）；510080廣州，廣東省人民醫(yī)院廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院消化內(nèi)科（王啟儀，沙衛(wèi)紅，布小玲，岑榮英，李子俊，劉婉薇）

，王啟儀，E-mail：qiyiw＠163.com