李學(xué)家 湯偉忠

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437）

·研究報告·

通脈活血方聯(lián)合低分子肝素鈣預(yù)防髖部手術(shù)后下肢深靜脈血栓形成的臨床研究*

李學(xué)家 湯偉忠△

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437）

目的觀察通脈活血方預(yù)防髖部手術(shù)后患者下肢深靜脈血栓形成（LDVT）的臨床療效。方法將60例患者隨機(jī)分為試驗組和對照組各30例，對照組予低分子肝素鈣7 d，試驗組在對照組基礎(chǔ)上加用通脈活血方，兩組療程均為14 d。結(jié)果治療后試驗組下肢深靜脈血栓形成疑似診斷發(fā)生率低于對照組（P＜ 0.05）；治療后試驗組D-Dimer低于對照組（P＜0.01）；治療后試驗組凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶時間（APTT）均較對照組延長 （P＜0.05或P＜0.01）；治療后試驗組患肢VAS評分無疼痛者占86.67%，高于對照組的66.66%（P＜0.01）；治療后試驗組大腿周徑差值低于對照組（P＜0.01）。結(jié)論通脈活血方可以降低髖部手術(shù)后患者血漿D-二聚體水平；延長其PT、APTT；減輕患肢水腫、改善下肢疼痛癥狀；降低LDVT的疑似發(fā)生率。

髖部手術(shù) 下肢深靜脈血栓 低分子肝素鈣 通脈活血方

下肢深靜脈血栓形成（LDVT）是指血液在深靜脈腔內(nèi)不正常的凝結(jié)，完全或部分阻塞靜脈腔，導(dǎo)致靜脈回流障礙，臨床表現(xiàn)為肢體腫脹、疼痛與壓痛、淺靜脈曲張、局部皮溫升高的一種疾病。LDVT是骨科創(chuàng)傷后常見并發(fā)癥之一，國外學(xué)者研究顯示髖部手術(shù)后患者LDVT發(fā)生率約為50～60%［1］，國內(nèi)專家有報道髖部手術(shù)LDVT發(fā)生率約為 48.2%［2］。為預(yù)防髖部手術(shù)后LDVT形成，根據(jù)指南［3］要求，國內(nèi)外學(xué)者普遍推薦使用低分子肝素鈣抗凝治療。中醫(yī)藥治療LDVT具有其獨(dú)特的優(yōu)勢，中醫(yī)藥服用方便，價格低廉，在術(shù)后長期隨訪及抗凝的序貫治療中具有巨大優(yōu)勢。本研究對通脈活血方聯(lián)合低分子肝素鈣預(yù)防髖部手術(shù)后LDVT的臨床療效和安全性進(jìn)行前瞻性研究?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 所選病例西醫(yī)診斷均符合西醫(yī)LDVT診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，疑似LDVT診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，中醫(yī)診斷均符合中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）髖部骨折（股骨頸、股骨粗隆間）患者；（2）術(shù)前行患側(cè)下肢深靜脈彩超檢查，未發(fā)現(xiàn)LDVT的患者；（3）中醫(yī)辨證屬氣滯血瘀型者；（4）患者無抗凝禁忌癥，在發(fā)現(xiàn)血栓之前無抗凝等治療者；（5）年齡在18歲以上80歲以下者；（6）受試者知情，自愿加入本試驗，簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)者；（2）有重要臟器功能衰竭，不能耐受藥物治療者；（3）凝血指標(biāo)異?；蛴谐鲅獌A向疾病者；（4）有精神病、意識障礙或處于懷孕及哺乳期者；（5）對本研究使用藥物過敏者；（6）合并有肺栓塞者；（7）3個月內(nèi)參加了其他臨床試驗者。

1.2 臨床資料 選取2013年7月至2014年6月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院骨傷科收治的髖部手術(shù)患者60例。按隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗組和對照組各30例。試驗組中男性12例，女性18例；年齡18～59歲4例，60～69歲8例，70～79歲18例，平均（70.00±8.08）歲；平均身高（1.67±0.07）m；平均體質(zhì)量（71.90±8.52）kg；平均體質(zhì)量指數(shù)（25.69±1.76）kg/m2；受傷機(jī)制：車禍11例，摔傷16例，高處墜落1例，重物砸傷22例。骨折部位：左股骨頸骨折12例、右股骨頸骨折6例、左股骨粗隆間骨折8例、右股骨粗隆間骨折4例。對照組中男性9例，女性21例；年齡18～59歲10例，60～69歲9例，70～79歲11例，平均 （65.50± 9.27）歲；平均身高（1.64±0.08）m；平均體質(zhì)量（69.53± 6.41）kg；平均體質(zhì)量指數(shù)（25.76±1.31）kg/m2；受傷機(jī)制：車禍9例，摔傷18例，高處墜落2例，重物砸傷1例；骨折部位：左股骨頸骨折18例，右股骨頸骨折3例，左股骨粗隆間骨折6例，右股骨粗隆間骨折3例。兩組患者臨床資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 對照組給予低分子肝素鈣（由天津紅日藥業(yè)股份有限公司提供，規(guī)格為0.4 mL：4000 IU，生產(chǎn)批號為國藥準(zhǔn)字H20000706）4000 IU，每日1次，皮下注射，共用7 d；術(shù)后第5～7日鼓勵患者下床活動，術(shù)后第7～14日強(qiáng)制患者下床活動。試驗組在對照組基礎(chǔ)上給予中藥通脈活血方治療，藥物為黃芪30 g，當(dāng)歸15 g，生地黃15 g，赤芍9 g，川芎15 g，丹參15 g，桃仁9 g，紅花6 g，牛膝15 g，柴胡6 g，蒼術(shù)15 g，黃柏12 g，甘草6 g。每日1劑，早晚兩次溫服。通脈活血方藥物組成參照《方劑學(xué)》［7］，兩組療程均為14 d。

1.4 觀察指標(biāo) 在術(shù)后第1、7、14日分別檢測雙下肢深靜脈彩超，患肢疼痛情況（VAS評分）［8］和患肢周徑。在術(shù)后第1、7、14日早晨空腹采取靜脈血檢測D-二聚體、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶時間（APTT）、血漿纖維蛋白原（FIB）。在治療前后檢測血、尿、糞常規(guī)，肝功能、腎功能、凝血功能，心電圖，同時觀察發(fā)生的不良反應(yīng)。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 療效標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)［4］執(zhí)行。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（±s）表示，并對數(shù)據(jù)采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后LDVT疑似診斷率比較 見表1。結(jié)果示術(shù)后第1日兩組患者疑似診斷率相當(dāng)（P＞0.05）。術(shù)后第7日、14日時，試驗組LDVT疑似診斷率低于與對照組（P＜0.05）。

表1 兩組患者LDVT疑似診斷率比較n（%）

2.2 兩組患者治療前后D-dimer、PT、APTT、FIB比較見表2。結(jié)果示，術(shù)后第1日試驗組與對照組D-dimer、PT、APTT、FIB經(jīng) t檢驗差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）。組內(nèi)比較，術(shù)后第7、14日時，兩組D-dimer、FIB與本組術(shù)后第1日比較均明顯下降，兩組PT、APTT與本組術(shù)后第1日比較均明顯延長 （P＜0.01）。組間比較，術(shù)后第7日時，試驗組PT、APTT低于對照組（P＜0.05或P＜0.01）；術(shù)后第14日時，試驗組D-dimer低于對照組，PT、APTT高于對照組（P＜0.01）。

表2 兩組患者LDVT疑似診斷率比較n（%）

2.3 兩組患者治療前后VAS評分比較 見表3。結(jié)果示術(shù)后第7、14日時，試驗組VAS評分無疼痛患者少于對照組（P＜0.01）。

2.4 兩組患者治療前后下肢周徑比較 見表4。結(jié)果示術(shù)后第7、14日時，兩組大、小腿周徑差值與本組術(shù)后第1日比較均明顯下降義（P＜0.01）。組間比較，術(shù)后第14日時，試驗組大腿周徑差值低于對照組 （P＜0.01）。

2.5 安全性分析 試驗組患者服用通脈活血方后均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，兩組患者治療前后的血、尿、糞常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血功能、心電圖等均未出現(xiàn)明顯異常，治療中尚未發(fā)現(xiàn)與試驗藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。

表3 兩組患者治療前后VAS痙痛比較n（%）

表4 兩組患者下肢周徑比較（mm，±s）

表4 兩組患者下肢周徑比較（mm，±s）

組 別 時間 大腿周徑差值 小腿周徑差值試驗組 術(shù)后第1日 8 . 0 3 ± 6 . 6 2 4 . 0 7 ± 1 . 9 5（n = 3 0） 術(shù)后第7日 4 . 1 3 ± 3 . 4 2** 2 . 5 3 ± 1 . 1 7**術(shù)后第1 4日 1 . 2 7 ± 0 . 7 8△△** 1 . 3 3 ± 0 . 6 6**對照組 術(shù)后第1日 7 . 8 7 ± 5 . 6 7 4 . 1 7 ± 2 . 1 5（n = 3 0） 術(shù)后第7日 4 . 6 3 ± 3 . 2 1** 3 . 1 3 ± 0 . 8 2**術(shù)后第1 4日 2 . 1 3 ± 1 . 1 1** 1 . 6 3 ± 0 . 6 7**

3 討 論

下肢靜脈的回流依賴正常的靜脈瓣功能、骨骼肌收縮的泵作用和胸腔內(nèi)的負(fù)壓吸引作用，正常的靜脈血流對活化凝血因子起到稀釋和清除作用。當(dāng)下肢血流緩慢或淤滯時，局部凝血酶聚集，纖維蛋白活性下降，易導(dǎo)致局部血栓形成。血液組成成分的改變、血液的高凝狀態(tài)也是靜脈血栓形成的重要因素，大量的組織因子、凝血酶原，使血液凝固性增強(qiáng)［9］。有研究分析100例創(chuàng)傷后LDVT得出結(jié)論：創(chuàng)傷、失血過多、機(jī)體缺氧都可以激活凝血系統(tǒng)，創(chuàng)傷后及創(chuàng)傷術(shù)后患肢制動，血液丟失容易導(dǎo)致機(jī)體血容量不足，這些因素均與血栓形成有關(guān)［10］。

低分子肝素是由普通肝素解聚而成，具有抗血栓形成和抗凝作用，其抗凝血因子Xa活性較高，而抗凝血酶活性相對較低，這二種活性比是3∶2，主要對凝血因子Xa發(fā)揮作用，故抗凝效果和纖溶作用得以增強(qiáng)，而抗血小板、誘發(fā)出血的作用大為減弱，這樣就使抗血栓作用與致出血作用分離，可保持肝素的抗血栓作用而降低出血危險［11］。抗凝血因子Xa活性的血漿半衰期較長，較普通肝素長2~3倍。皮下每日注射1次即可，可根據(jù)體質(zhì)量計算使用劑量［12］。使用低分子肝素預(yù)防LDVT的安全性已得到臨床公認(rèn)，在大多數(shù)歐洲國家已成為深靜脈血栓預(yù)防的標(biāo)準(zhǔn)藥物，低分子肝素預(yù)防LDVT在我國骨科領(lǐng)域也得到廣泛應(yīng)用［13］。但卻也因為需要皮下注射，患者依從性差，長療程使用受限，而存在一定的使用局限性。

本研究選取髖部骨折患者，骨折本身已經(jīng)使機(jī)體受到創(chuàng)傷，手術(shù)中再次耗傷氣血，創(chuàng)傷及手術(shù)后久臥傷氣，氣為血之帥，血為氣之母，氣虛則血行推動無力，無以攝血、行血、生血，進(jìn)而形成瘀血，瘀血阻塞脈道，脈絡(luò)不通，不通則痛，營血回流受阻，津液外溢脈絡(luò)，泛而成腫。故髖部手術(shù)后患者病機(jī)常見表現(xiàn)為氣滯血瘀。本課題組通過長期臨床觀察發(fā)現(xiàn)，通脈活血方對防治LDVT（氣滯血瘀證）療效較好。通脈活血方自桃紅四物湯化裁而來，經(jīng)過長年臨床實(shí)踐辨證加減而成，此方以活血、化瘀、理氣為主?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，桃仁提取物具有抗凝血、抗血栓及抑制血小板聚集等作用，這與中藥理論桃仁的活血化瘀傳統(tǒng)功效不謀而合［14］；紅花有抑制血小板聚集，激活血漿纖維蛋白原溶解纖維蛋白的作用［15］；當(dāng)歸有效成分有抗凝及保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等作用［16-17］。動物實(shí)驗研究發(fā)現(xiàn)，著名傷科復(fù)方復(fù)元活血湯具有延長PT、APTT時間、降低血黏度、擴(kuò)張血管及促進(jìn)血液循環(huán)等作用［18］。

1995年Wells等［19］在臨床經(jīng)驗和文獻(xiàn)資料研究基礎(chǔ)上提出一種臨床上預(yù)測DVT的方法，此評分方法對DVT疾病的診斷策略具有重要作用，可以決定選擇影像檢查的時機(jī)，提高影像檢查陽性率，簡化診斷流程、節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用［5］。本研究術(shù)術(shù)后第7日、14日時，LDVT疑似診斷發(fā)生率試驗組均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明通脈活血方可以降低髖部手術(shù)后患者下肢深靜脈血栓形成的疑似發(fā)生率，當(dāng)其與低分子肝素鈣聯(lián)合用藥時，對降低療髖部手術(shù)后患者下肢深靜脈血栓形成疑似發(fā)生率的療效優(yōu)于單獨(dú)使用低分子肝素鈣。臨床中彩色多普勒超聲可以準(zhǔn)確檢測到下肢靜脈血栓的部位及波及范圍。本研究術(shù)后第14日對照組有2例患者下肢深靜脈彩超發(fā)現(xiàn)血栓形成，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

有研究報道［20］，D-二聚體可以預(yù)測LDVT，其敏感性較高。研究顯示［21-22］，皮下注射低分子肝素鈣，可以延長血漿凝血酶原時間及活化部分凝血活酶時間，是預(yù)防髖部手術(shù)后LDVT的有效措施。LDVT時，血液在深靜脈腔內(nèi)不正常的凝結(jié)，完全或部分阻塞靜脈腔，導(dǎo)致靜脈回流障礙，臨床常常出現(xiàn)肢體腫脹、疼痛等。本研究示，治療后試驗組D-dimer低于對照組，PT、APTT高于對照組；試驗組VAS評分無疼痛患者少于對照組；試驗組大腿周徑差值低于對照組；經(jīng)t檢驗差異均有統(tǒng)計學(xué)意義?？梢钥闯?，通脈活血方可以降低髖部手術(shù)后患者血漿D-二聚體水平；延長其PT、APTT；改善髖部手術(shù)后患者下肢疼痛癥狀；減輕患肢水腫；進(jìn)而預(yù)防髖部手術(shù)后LDVT。

本研究選取氣髖部手術(shù)后LDVT（氣滯血瘀證）患者進(jìn)行辨證治療和療效評定，發(fā)現(xiàn)中藥無明顯毒副作用，體現(xiàn)了中醫(yī)辨證治療髖部手術(shù)后LDVT的特色與優(yōu)勢。但由于研究經(jīng)費(fèi)和時限的限制，本研究未做到多中心、雙盲和安慰劑對照的大樣本臨床研究，有待今后進(jìn)一步驗證。

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A Clinical Observation of Tongmaihuoxue Decoction with Low Molecular Weight Heparin Calcium Treating Post Hip Surgery Lower Extremity Deep Vein Thrombosis

LI Xuejia，TANG Weizhong.Yueyang Hospital of Intergrated Traditional Chinese and Western Medicine，Shanghai 200437，China

Objective：To observe the effect of Tongmaihuoxue decoction on post hip surgery lower extremity deep vein thrombosis.Methods：Sixty post hip surgery patients were randomly assigned to treatment group and control group.The control group was treated with low molecular weight heparin calcium for 7 days while the treatment group on the basis of that was given Tongmaihuoxue decoction additionally for 14days.Results：After treatment，incidence of suspected LDVT in the treatment group was lower than that in the control group，and the difference was statistically significant（P＜0.05）.After treatment，D-Dimer of the treatment group was lower than that of the control group，and the difference was statistically significant（P＜0.01）.After treatment，PT and APTT of the treatment group were higher than those of the control group，and the differences were statistically significant（P＜0.05 or P＜0.01）.After treatment，patients with no pain in VSA score in the treatment group accounts for 86.67%，higher than 66.66%of the control group，and the difference was statistically significant（P＜0.01）.After treatment，difference of leg circumference in the treatment group was lower than that in the control group，and the difference was statistically significant（P＜0.01）.Conclusion：Tongmaihuoxue decoction can decrease the level of D-dimer，extend PT and APTT，and reduce edema，pain of limb and the incidence of suspected LDVT.

Hip surgery；Deep vein thrombosis of lower extremity；Low molecular heparin calcium；Tongmaihuoxue decoction

R543.6

B

1004-745X（2015）02-0227-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.02.015

2014-11-22）

上海市衛(wèi)生計生委中醫(yī)臨床優(yōu)勢?？疲?1.29.02）

△通信作者（電子郵箱：xuejia_li@hotmail.com）