（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，沈陽 110001）

MTHFR基因C677T多態(tài)性與H型高血壓合并冠心病患者HCY、冠狀動脈病變的關(guān)系

付龍，孫溢晗，張月蘭

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，沈陽 110001）

目的探討亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因C677T多態(tài)性與H型高血壓合并冠心病患者血漿同型半胱氨酸（HCY）、冠狀動脈病變的關(guān)系，為早期發(fā)現(xiàn)高血壓病和冠心病危險人群提供新思路。方法入選260例因高血壓病入院治療的患者，行冠狀動脈造影檢查，收集一般臨床資料和血生化檢查結(jié)果，采用高效液相色譜熒光法測定血漿HCY，Gensini評分法評估冠狀動脈病變。A組：造影結(jié)果為陰性的高血壓病80例；B組：造影結(jié)果陽性的高血壓合并冠心病180例；C組：85例健康體檢者。將A、B組PCR產(chǎn)物送上海生工基因測序，按MTHFR基因多態(tài)性分為C/C型、C/T型、T/T型。結(jié)果B組HCY［（21.5±9.01）μmol/L］較A組［（15.61±10.4）μmol/L］、C組［（9.6±4.18）μmol/L］明顯升高，T/T型HCY［（21.39±11.01）μmol/L］較C/T型［（18.38± 8.47）μmol/L］、C/C型［（15.50±8.23）μmol/L］明顯升高，T/T型Gensini評分（51.8±7.3）顯著高于C/C基因型、C/T基因型，B組MTHFR基因C/T型頻率（36.7%）顯著高于A組（22.5%）。結(jié)論H型高血壓合并冠心病患者HCY水平較高血壓病患者明顯升高，C/T基因型頻率顯著高于H型高血壓病患者，677T等位基因突變率顯著高于H型高血壓病患者。冠心病患者中，T/T基因型HCY水平、冠狀動脈Gensini評分均顯著高于C/T基因型、C/C基因型。

MTHFR；H型高血壓；同型半胱氨酸；冠心??；基因多態(tài)性

高血壓是引起冠心病、腦卒中、腎臟損害等疾病的重要危險因素，75%的腦卒中和50%的心肌梗死發(fā)作與高血壓有關(guān)［1，2］。我國目前有3億的高血壓病患者，其中伴有血漿同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）增高的原發(fā)性高血壓稱為H型高血壓［3］，占我國成年人高血壓患者的75%［4］。血漿HCY受性別、年齡、葉酸維生素水平、生活方式、遺傳等多種因素的影響，而決定HCY代謝的兩個關(guān)鍵酶的多個位點的突變在遺傳中起到了關(guān)鍵作用［5］。目前關(guān)于H型高血壓合并腦卒中、糖尿病、腎臟損害、妊娠等疾病的研究較多，高同型半胱氨酸（HHCY）血癥的存在顯著加重了上述疾病的發(fā)展［6～9］，HCY水平升高和原發(fā)性高血壓兩者在導(dǎo)致心血管事件上具有協(xié)同作用，HCY升高合并高血壓的心血管風(fēng)險升高了10.3倍［10］，關(guān)于MTHFR基因C677T多態(tài)型與H型高血壓合并冠心病關(guān)系的研究較少且說法不一［11］。胡小平等以寧夏人群、陳云霞等以山西長治人群、李莉英等以湖南長沙人群研究認為MTHFR基因C677T多態(tài)性與冠心?。╟oronary heart disease，CHD）無相關(guān)性［12，13］，而梁長流等以安徽人群、尹春琳等以全國人群研究認為MTHFR基因C677T多態(tài)性決定血漿HCY水平，可能是冠心病發(fā)病的獨立危險因素［14，15］。本研究探討H型高血壓合并冠心病人群MTHFR基因C677T多態(tài)性對血漿HCY水平及冠狀動脈病變嚴重程度的影響，為冠心病早期診斷及危險人群早期預(yù)防提供新思路。

1 材料與方法

1.1 研究對象及分組

選擇2011年12月至2012年12月在我院住院治療的高血壓病患者260例，平均年齡（61.2±12.5）歲，女性124例，男性136例。經(jīng)冠狀動脈造影檢查，其中高血壓病80例為A組，女性33例，男性47例，平均年齡（62.3±14.4）歲；高血壓合并冠心病180例為B組，女性91例，男性89例，平均年齡（61.6± 11.7）歲；健康體檢者85例為C組，女性40例，男性45例，平均年齡（59.1±12.3）歲。按MTHFR C677T多態(tài)性分為C/C型女性35例，男性41例，平均年齡（61.29±12.33）歲；C/T型女性30例，男性36例（60.49±13.27）歲；T/T型女性26例，男性12例，（59.77±10.29）歲。

高血壓的診斷標準參照2010年《中國高血壓防治指南》和WHO/ISH《高血壓指南》的診斷標準：收縮壓（SBP）≥140 mmHg和（或）舒張壓（DBP）≥90 mmHg［2］。

H型高血壓診斷標準：伴有同型半胱氨酸升高（HCY＞10 μmol/L）的原發(fā)性高血壓［3］。

冠心病的診斷標準：本研究納入的冠心病均是符合美國心臟病學(xué)會/美國心臟學(xué)會ACC/AHA2008年冠心病更新指南診斷標準的勞力型心絞痛患者［16］。

排除標準：所有入選者應(yīng)排除以下情況：（1）肝、腎功能不全者；（2）惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、結(jié)締組織疾病者；（3）具有明確感染灶的急慢性感染；（4）半年內(nèi)已服用葉酸、VitB6、VitB12及其他內(nèi)分泌疾病影響血清HCY者；（5）急性心肌梗死患者；（6）繼發(fā)性高血壓及高血壓合并腦卒中患者。

1.2 一般臨床資料收集

收集研究對象的臨床信息，包括年齡、性別、吸煙史、糖尿病史、收縮壓、舒張壓等。

1.3 血生化測定

1.3.1 一般生化檢查：所有研究對象住院期間測定血常規(guī)、肝腎功能、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）等。均由我院檢驗科完成，儀器為日立7170A全自動生化分析儀。

1.3.2 血漿同型半胱氨酸測定：研究對象于早晨空腹采集靜脈血2 mL，EDTA-K3（乙二胺四乙酸三鉀）抗凝，1 h內(nèi)送我院檢驗科，采用高效液相色譜法測定，儀器為Agilent1200液相色譜儀。計算高HCY血癥在高血壓患者中的比例。

1.4 MTHFR基因C677T多態(tài)性檢測

1.4.1 基因組脫氧核糖核酸的提?。貉芯繉ο蟪槿⊥庵莒o脈血3 mL，EDTA-Na抗凝，混勻后-70℃保存。將冷凍樣本于37℃水浴迅速融化，采用全血基因組DNA快速提取試劑盒（溶液型）提取基因組DNA。

1.4.2 MTHFR目的基因擴增：引物設(shè)計及合成由北京閱微基因技術(shù)有限公司提供，擴增技術(shù)參考文獻［17］。

PCR反應(yīng)：PCT擴增引物序列為：正向5′-CAGTCCCTGTGGTCTCTTCAT-3′，反向 5′-CTCACCTGGATGGGAAAGAT-3′。PCR反應(yīng)體系為25 μL，其中含有1 μL基因組DNA、10×PCR buffer（含Mg2+）2.5 μL、2.5 mmol/L的dNTP 2 μL、100 mmol/L的正反引物各1 μL及5 U/μL的Taq DNA聚合酶0.125 μL和PCR用水17.375 μL。PCR反應(yīng)條件為94℃解鏈10 min×1個循環(huán)；94℃變性45 s、62℃退火40 s、72℃延伸45 s 39個循環(huán)；72℃延伸7 min 1個循環(huán)。

1.4.3 基因測序鑒定：將PCR產(chǎn)物各取25 μL送生工生物工程（上海）股份有限公司基因測序，以上游引物作為測序引物，ABI測序儀（3730xl DNA Analyzer）自動測序并進行序列分析。

1.5 冠狀動脈造影及病變評估

1.5.1 采用Judkin′s法造影：以6F共用導(dǎo)管經(jīng)橈動脈或股動脈途徑進行冠狀動脈造影，其結(jié)果由經(jīng)驗豐富的心內(nèi)科介入醫(yī)師目測法測量，結(jié)合Gensini評分［18］評估冠狀動脈病變嚴重程度。

1.5.2 Gensini積分：將病變血管分為左主干、左前降支近段、左前降支中遠段、左回旋支近段、回旋支遠段和右冠狀動脈，對每支血管病變狹窄程度進行評估：狹窄≤25%計1分，＞25%～≤50%計2分，＞50%～≤75%計4分，＞75%～≤90%計8分，＞90%～＜100%計16分，100%計32分，各病變血管評分相加即為該患者的冠狀動脈Gensini積分。

1.5.3 病變評估：分析不同基因型與HCY水平、冠狀動脈病變的關(guān)系。

1.6 實驗材料與儀器

1.6.1 實驗試劑：全血基因組DNA快速提取試劑盒溶液型（北京百泰克生物技術(shù)有限公司），引物設(shè)計及合成（北京閱微基因技術(shù)有限公司），瓊脂糖、Taq DNA聚合酶試劑盒、HinfⅠ限制性內(nèi)切酶試劑盒、DL 500 DNA Maker、瓊脂糖（寶生物工程（大連）有限公司）。

1.6.2 實驗儀器：TaKaRa TP600梯度PCR儀，高速離心機，DYY-6C電泳儀，恒溫水浴箱，凝膠成像分析系統(tǒng)BTNTA2020D。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)輸入SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料以x±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組間基因型頻率比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組一般臨床資料比較

3組在年齡構(gòu)成，男女比例，糖尿病比例，血脂水平均無統(tǒng)計學(xué)差異，C組血壓顯著低于其余2組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。B組HCY［（21.5±9.01）μmol/L］較A組［（15.61±10.4）μmol/L］、C組［（9.6±4.18）μ mol/L明顯升高，差異顯著；3組男性HCY［（18.44± 10.16）μmol/L、（24.1±9.67）μmol/L、（11.3±5.5）μmol/ L］均高于同組女性HCY［（16.23±8.33）μmol/L、（17.8±11.5）μmol/L、（7.71±4.7）μmol/L］，差異顯著。A組與B組H型高血壓患病率無統(tǒng)計學(xué)差異，見表1。

表1 各組一般臨床資料比較（x±s）Tab.1 Comparison of clinical data in each group（x±s）

2.2 MTHFR C677T基因型測定結(jié)果

經(jīng)聚合酶鏈式反應(yīng)送生工生物工程（上海）股份有限公司基因測序，DNAMAN分析測序結(jié)果，見圖1、2、3。

2.3 H型高血壓合并冠心病組與H型高血壓組MTHFR基因型頻率比較

圖1 樣品1MTHFR基因677位點測序結(jié)果Fig.1 MTHFR gene 677 points sequencing of sample

圖2 樣品2MTHFR基因677位點測序結(jié)果Fig.2 MTHFR gene 677 points sequencing of sample

圖3 樣本3MTHFR基因677位點測序結(jié)果Fig.3 MTHFR gene 677 points sequencing of sample3

B組MTHFR純合TT基因型頻率（21.1%）高于A組（17.5%），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；純合C/C基因型頻率（42.2%）顯著低于A組（60%），雜合C/T基因型頻率（36.7%）顯著高于A組（22.5%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。B組MTHFR野生型C677等位基因頻率（60.6%）顯著低于A組（71.25%），突變型677T等位基因頻率（39.4%）顯著高于A組（28.75%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組MTHFR基因型的比較（x±s）Tab.2 Comparison of MTHFR gene type in two groups（x±s）

2.4 不同基因型間HCY、冠狀動脈病變程度的比較

在高血壓人群中，MTHFR C677T T/T基因型HCY［（21.39±11.01）μmol/L］顯著高于C/T、C/C基因型，C/T基因型HCY［（18.38±8.47）μmol/L］顯著高于C/C基因型，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；T/T基因型Gensini評分（51.8±7.3）顯著高于C/C基因型、C/T基因型，C/T基因型Gensini評分（38±1.6）顯著高于C/C組（28.4±3.6），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。T/ T基因型冠心病患病率顯著高于C/C基因型，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；C/T基因型冠心病患病率顯著高于C/C基因型，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

3 討論

高血壓是導(dǎo)致腦卒中、冠心病等心腦血管疾病的重要危險因素，在中國人群中伴有HCY血癥者占75%［19］。研究顯示，血漿HCY水平升高可導(dǎo)致血壓升高和動脈粥樣硬化，H型高血壓者的血管疾病風(fēng)險升高了10.3倍［10］。但機制尚未完全闡明，可能與以下作用有關(guān)：（1）氧化應(yīng)激，HCY自動氧化產(chǎn)生超氧化物和過氧化氫，導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，使平滑肌細胞增殖，促進血小板和粒細胞的激活［20］。（2）HCY介導(dǎo)一氧化氮合酶輔助因子氧化，導(dǎo)致一氧化氮生成減少及一氧化氮生物利用度降低［21］。（3）HCY產(chǎn)生的氧化集團刺激血管平滑肌細胞增殖，使血管內(nèi)膠原成分增加，微纖維成分減少，從而使血管壁增厚，破壞血管順應(yīng)性。（4）HCY可抑制胱硫醚γ裂解酶活性，減少內(nèi)源性血管弛緩劑H2S的生成［22］。

表3 MTHFR不同基因型HCY、冠脈病變程度的比較Tab.3 Comparison of HCY and severity of coronary artery disease in different gene types

血漿HCY水平受多種因素的影響，其中MTHFR和胱硫醚β合成酶（CBS）是HCY代謝過程中的關(guān)鍵酶，其基因多態(tài)性可導(dǎo)致酶活性下降，使血HCY升高。CBS通過轉(zhuǎn)硫化途徑以維生素B為輔助因子，由胱硫醚β合成酶催化HCY與絲氨酸縮合形成胱硫醚。胱硫醚在γ硫醚酶的作用下裂解為α酮丁酸和半胱氨酸，后者可再轉(zhuǎn)變?yōu)楣入赘孰幕蜻M一步代謝為硫酸鹽經(jīng)尿液排出。MTHFR以維生素B為輔助因子在蛋氨酸合成酶作用下，由N5-亞甲基四氫葉酸為甲基供體，將HCY再甲基化形成蛋氨酸，MTHFR是N5-亞甲基四氫葉酸形成的關(guān)鍵酶。有研究表明，CBS基因844ins68、G919A［23，24］，MTHFR基因A1298C［25，26］多態(tài)性與血漿同型半胱氨酸無相關(guān)性。本研究從MTHFR基因C677T入手，研究發(fā)現(xiàn)H型高血壓患者HCY［（15.61±10.4）μmol/L］顯著高于健康人群［（9.6±4.18）μmol/L］，H型高血壓合并冠心病患者HCY［（21.5±9.01）μmol/L］顯著高于H型高血壓患者，這與國內(nèi)研究結(jié)果相似［15］。在高血壓人群中H型高血壓所占比例（94.2%）高于趙峰［27］在全國多中心研究中的結(jié)論（H型高血壓占75%）。在H型高血壓合并冠心病患者中C/T雜合基因型頻率（36.7%）顯著高于H型高血壓組（22.5%），突變T/T純合基因型（21.1%）與H型高血壓組（17.5%）差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與尹春琳等［15］研究結(jié)論冠心病患者T/T基因型頻率顯著高于對照組結(jié)論不同。但H型高血壓合并冠心病組677T等位基因的突變率（39.4%）高于H型高血壓組（28.75%），在所有高血壓患者中，T/T基因型HCY顯著高于C/T、C/C基因型，這與國內(nèi)外的研究結(jié)果相同［1，15，28］。由于MTHFR C677等位基因C→T突變，直接導(dǎo)致其產(chǎn)物蛋白子分子第223位的丙氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)槔i氨酸，降低了N5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶的活性，使得催化HCY再甲基化的反應(yīng)下降，HCY在體內(nèi)蓄積，升高了血漿HCY水平。研究對象的血脂按照2007版《中國成人血脂異常防治指南》［29］均值在正常范圍，其中冠心病患者T/T基因型冠狀動脈Gensini評分顯著高于C/T基因型、C/C基因型，而血漿HCY水平與冠狀動脈病變程度呈正相關(guān)，這可能與HCY升高引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)、內(nèi)皮功能異常、平滑肌細胞增殖等多種作用有關(guān)，由此推測677T等位基因可能是H型高血壓、H型高血壓合并冠心病的易感基因，MTHFR基因C677T多態(tài)性可能是H型高血壓合并冠心病的危險因素之一。

綜上所述，MTHFR基因C677T多態(tài)性和血漿HCY水平、H型高血壓合并冠心病發(fā)病有一定相關(guān)性，在高血壓合并冠心病患者中進行HCY水平檢測和MTHFR基因C677T多態(tài)性檢測，有助于早期發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化，為早期預(yù)防心血管疾病和發(fā)現(xiàn)危險人群提供新思路。

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（編輯裘孝琦）

Association study of MTHFR C677T Genotype with HCY in Patientswith H-type Hypertension and Coronary HeartDisease

FULong，SUNYi-Han，ZHANG Yue-lan
（DepartmentofCardiology，The FirstHospital，China MedicalUniversity，Shenyang 110001，China）

Objective Investigate the relationship between the HCY and the polymorphism of MTHFR C677T in the patients of hypertension and Coronary heart disease.To provide a new way to prevention of cardiovascular disease and early detection of at-risk populations and atherosclerosis.Methods260 patients with hypertension and coronary angiography，including 80 hypertension patients（group A），180 hypertension and coronary heart disease patients（group B），and 85 healthy people by control（group C）.Dicided by MTHFR genotype of C/C type，C/T type，T/T type.Collect the clinical dataof patientsand bloodbiochemical parameters.The HCY was determined by HPLC and the polymorphism of MTHFR C677T of the two groupswasdetermined by PCR-RFLP.Statisticalanalysis was performedusingthe softwareSPSS17.Compare the HCY levelofA，B，C groupsand different genotype.Comopare the difference in genotype of A，B groups.ResultsIn group B，the HCY（21.5±9.01）μmol/L was higher than group A and group C，significantdifference.In T/T group，the HCY（21.39±11.01）μmol/Lwas higherthan C/T groups（18.38±8.47）μmol/L and C/C groups（15.50±8.23）μmol/L，significant difference.In T/T groups，the score of Gensini was higher C/C groups and C/T groups.The polymorphism ofC/T type of the MTHFR C677T gene with hypertension prevalence ofcoronary heartdisease was significantly higherthan thatofC/C type，T/T type.In H type hypertension combining coronary heart disease，the frequency of C/T genotype was significantly higher than thatin hypertension group.ConclusionThe HCY levels in patients with hypertension and coronary heart disease than in those with simple hypertension patients increased significantly.The HCY levels in male patients with hypertension was higher than female.H type hypertension accounted for 94.2%of hypertensive patients.H type hypertension combining coronary heart disease group MTHFR gene C677T polymorphism frequency of C/T genotype was significantly higher than thatofHhypertensive group，677Tmutantallele were significantly higherthan those ofHhypertensive group.In patientswith coronary heartdisease，The HCYlevels and Gensiniscore of MTHFR C677T polymorphism ofT//T type were significantly higherthan C/T type，T/T type.

MTHFR；H type hypertension；homocysteine；coronary heart disease；polymorphism

R54

A

0258-4646（2015）04-0351-06

付龍（1988-），男，碩士研究生.

張月蘭，E-mail：zhangzyl3@sina.com

2014-10-14

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