袁玉香，王玉其

非ST 段抬高型心肌梗死是冠心病常見的類型之一，以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或糜爛，從而繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為其病理基礎(chǔ)。炎性反應(yīng)能影響動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性，使之易于破裂，出血并激發(fā)血栓形成。他汀類藥物在冠心病的一、二級預(yù)防中及心臟圍術(shù)期起著重要作用，除了調(diào)脂作用外，還得益于其抗炎、改善血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定粥樣硬化斑塊甚至使斑塊消退等非調(diào)脂作用。本研究觀察不同劑量阿托伐他汀對非ST 段抬高型心肌梗死患者超敏C 反應(yīng)蛋白(hs－CRP)、白介素6 (IL－6)及基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP－9)等炎性因子的影響，探討應(yīng)用他汀類藥物治療非ST 段抬高型心肌梗死的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009 年10 月—2011 年5 月我院收治的非ST 段抬高型心肌梗死患者70 例，均符合2007 年不穩(wěn)定型心絞痛和非ST 段抬高型心肌梗死的診斷標(biāo)準，根據(jù)阿托伐他汀應(yīng)用劑量將其分為低劑量組和高劑量組，各35 例。排除標(biāo)準:有他汀類藥物治療史，他汀類藥物過敏史，肝功能異常，風(fēng)濕性疾病，多臟器衰竭的終末期及免疫耐受性疾病者。

1.2 治療方法 患者均按急性冠脈綜合征(ACS)治療方案給予阿司匹林、低分子肝素、硝酸酯類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及β－受體阻滯劑等藥物治療。均未應(yīng)用抗生素。低劑量組口服阿托伐他汀(立普妥，美國輝瑞制藥有限公司)20 mg/d，高劑量組口服阿托伐他汀40 mg/d。均治療28 d 為觀察終點。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前后分別采集兩組患者外周靜脈血10 ml，置于抗凝管中，搖勻，溫度4 ℃、3 500 r/min 離心3 min，置于－70 ℃冰箱待測。采用散射比濁法測定hs－CRP，采用ELISA 法測定血清IL－6。MMP－9 試劑盒購自美國R＆D 公司。上述檢測均嚴格按試劑盒說明書進行。并常規(guī)檢測血、尿、糞常規(guī)和肝腎功能。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以(x ±s)表示，組間比較采用t 檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組患者性別、年齡、高血壓發(fā)生率及體質(zhì)指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P ＞0.05，見表1)。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between two groups

2.2 兩組血清炎性因子及MMP－9 水平比較 治療前兩組患者hs－CRP、IL－6 及MMP－9 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05);治療后高劑量組患者hs－CRP、IL－6、MMP－9 水平均低于低劑量組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05，見表2)。

表2 兩組治療前后炎性因子及MMP－9 水平比較(x ±s)Table 2 Comparison of inflammatory factors and MMP－9 between two groups before and after treatment

2.3 安全性評估 所有患者順利完成治療，兩組均未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶和肌酸激酶超過參考值2 倍以上者，治療后血、尿、糞常規(guī)及肝腎功能與治療前無明顯變化。

3 討論

近年來，越來越多的證據(jù)表明，炎性反應(yīng)在ACS 的發(fā)生發(fā)展中起重要作用并影響其轉(zhuǎn)歸。hs－CRP、IL－6 及MMP－9 等均是近年來研究較多的與冠心病相關(guān)的炎性因子。hs－CRP是炎性遞質(zhì)刺激肝細胞合成的一種急性時相反應(yīng)蛋白，可促進單核細胞釋放組織因子，從而啟動外源性凝血途徑，增加血管局部血栓的形成。而作為炎性標(biāo)志物的hs－CRP，對斑塊形成、破裂起到關(guān)鍵作用，臨床研究發(fā)現(xiàn)，ACS 患者的hs－CRP升高，且與疾病的預(yù)后有明顯相關(guān)性［1］。hs－CRP被認為是ACS 最強的炎性標(biāo)志物，可預(yù)測斑塊不穩(wěn)定性。大量臨床資料表明，hs－CRP對識別易損斑塊、預(yù)測斑塊的破裂有很高的臨床價值，其水平增高是機體內(nèi)存在炎性反應(yīng)的標(biāo)志［2］。

在非ST 段抬高型心肌梗死患者的血液中激活的炎性細胞合成金屬蛋白酶的能力是活躍的，MMP－9 又稱明膠酶B，主要由中性粒細胞和巨噬細胞以前酶原的形式合成與分泌。相關(guān)病理研究結(jié)果顯示，不穩(wěn)定性斑塊內(nèi)炎性細胞，如T 淋巴細胞、巨噬細胞明顯增多，增多的炎性細胞大量分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)，MMP－9 活性越高，細胞外基質(zhì)降解越嚴重。從而導(dǎo)致斑塊纖維帽中纖維膠原降解，纖維帽變薄，斑塊也越不穩(wěn)定，同時在外部觸發(fā)因素的影響下，斑塊破裂和/或出現(xiàn)裂隙，誘發(fā)血栓形成［3］。有研究表明，MMP－9 參與了血管的再生、炎性反應(yīng)等病理過程，且與動脈粥樣硬化關(guān)系密切［4］。MMP－9 的作用日益得到重視。

近年來發(fā)現(xiàn)IL－6 與冠狀動脈內(nèi)斑塊穩(wěn)定性密切相關(guān)。IL－6 可能通過促進巨噬細胞表達細胞黏附分子、基質(zhì)金屬蛋白酶與組織因子;誘導(dǎo)肝細胞合成纖維蛋白原與C 反應(yīng)蛋白(CRP);以及促進血小板聚集、腫瘤壞死因子的表達與血管平滑肌細胞的增殖等多種機制參與ACS 的發(fā)生、發(fā)展［5］。

阿托伐他汀鈣是第3 代他汀類調(diào)脂藥，具有t1/2長、作用時間長等優(yōu)點。循證醫(yī)學(xué)研究表明，在防治動脈粥樣硬化性血管疾病方面，他汀類藥物減少主要心血管事件如死亡、心肌梗死、腦卒中等療效已超越其他類藥物。他汀類藥物通過降低Rho 蛋白的異戊二烯化，使Rho 蛋白不能附著于細胞膜，降低Rho 蛋白的生物活性，使釋放進入細胞核的核轉(zhuǎn)錄因子κB 減少，從而降低黏附因子、炎性因子的水平，尤其是CRP 的水平。

本研究結(jié)果顯示，治療后高劑量組患者hs－CRP、IL－6、MMP－9 水平均低于低劑量組，表明大劑量阿托伐他汀在降低炎性因子方面有明顯的作用，這種差異在應(yīng)用他汀類藥物治療4 周內(nèi)即出現(xiàn)。說明阿托伐他汀治療非ST 段抬高型心肌梗死的作用與其降低炎性反應(yīng)、抑制內(nèi)皮細胞有關(guān)。他汀類藥物對于ACS 的早期有益作用是抗炎反應(yīng)的結(jié)果，而長期獲益是建立在降脂基礎(chǔ)之上。有效地降低血清中IL－6、CRP 及MMP－9 水平可減少ST 段抬高型心肌梗死患者心血管事件的發(fā)生。因此，對ST 段抬高型心肌梗死患者，早期大劑量使用阿托伐他汀可以取得更好的治療效果。

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3 Nilsson L，Jonasson L，Nijm J，et al. Increased plasma concentration of matrix metalloproteinase－7 in patients with coronary artery disease［J］. Clin Chem，2006，52 (8):1522－1527.

4 Fukuda D，Shimada K，T anaka A，et al. Comparison of levels of serum matrix metallo proteinase－9 in patients with acute myocardial infarction versus unstable angina pectoris ［J］. Am J Cardiol，2006，97(2):175－180.

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