廣東省深圳市福田區(qū)第二人民醫(yī)院腎內(nèi)科（深圳518049） 趙立琳 葉 雷 李雙飛

狼瘡腎炎（Lupus nephritis，LN）是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic lupuse-rythematosus，SLE）最常見且嚴(yán)重的內(nèi)臟損害，它是SLE患者的主要死亡原因之一。目前糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺（CTX）及各種新型免疫抑制劑大大改善了LN的預(yù)后，但仍有部分患者反復(fù)出現(xiàn)腎炎復(fù)發(fā)情況，有研究顯示其復(fù)發(fā)率高達(dá)39．1%，而病情復(fù)發(fā)又將加重腎組織的慢性纖維化病變，甚至引起腎衰竭。另外，由于CTX總劑量的要求，嚴(yán)重限制了它在復(fù)發(fā)病例中的應(yīng)用。因此，如何有效治療LN復(fù)發(fā)及減少?gòu)?fù)發(fā)率是治療上的難點(diǎn)。近年來一些知名學(xué)者提倡多種免疫抑制劑聯(lián)用以提高療效、減少副作用、降低復(fù)發(fā)率［1］。本研究擬觀察來氟米特、硫唑嘌呤聯(lián)合波尼松治療LN復(fù)發(fā)的療效及安全性，以探尋療效好、安全性高的療法。

資料與方法

1 研究對(duì)象

1．1 納入標(biāo)準(zhǔn)：選擇2011年5月至2012年12月我院腎內(nèi)科確診的LN復(fù)發(fā)者60例，［狼瘡腎炎復(fù)發(fā)的定義：對(duì)于LN緩解者，尿蛋白較前增加1g／d，或血肌酐明顯增加（除外藥物或脫水所致）］。所有患者均符合符合美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)1997版SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)，并有持續(xù)蛋白尿＞0．5g／d或（和）尿紅細(xì)胞＞10個(gè)／HP或（和）血肌酐升高，或（和）腎活檢病理證實(shí)。治療前重復(fù)腎活檢提示腎臟病理類型為Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型，其病理分型依據(jù)ISN／RPS 2003版LN的病理組織學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)。

1．2 排除標(biāo)準(zhǔn)：合并難以控制的嚴(yán)重感染、狼瘡性腦病、血液系統(tǒng)和原發(fā)性心血管、肝膽系統(tǒng)疾病等；入院時(shí)血清肌酐已升高并持續(xù)＞707μmol／L；哺乳、妊娠婦女；對(duì)研究藥物過敏或有禁忌者；預(yù)期依從性差者；入組前3個(gè)月內(nèi)使用包括CTX在內(nèi)的任何一種免疫抑制劑。

1．3 患者分組：兩組各30例，男女比均為2∶28，在年齡、SLE病程、LN 病程、SLEDAI、24h尿蛋白、Alb、Scr、C3、抗ds-DNA 抗體陽性率、腎臟病理類型分布及腎臟病理學(xué)活動(dòng)性指數(shù)、慢性指數(shù)等均無顯著性差異（P＞0．05），組間具有可比性。

2 研究方法 采用隨機(jī)方法將60例患者分為治療組及對(duì)照組，每組30例，均予降壓、減少蛋白尿、抗血小板聚集等對(duì)癥治療。此外，治療組予潑尼松0．5m g／（kg·d），治療8周后逐漸減量，4～5個(gè)月減到≤0．5mg／（kg·d），之后緩慢減到10mg／d；來氟米特（LEF）先予負(fù)荷量50～60mg／d，連用3d之后改為治療量30mg／d，5～6個(gè)月后減到20mg／d，1年后減到10mg／d；同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用硫唑嘌呤（Aza）2．5mg／（kg·d），維持治療為2～1mg／（kg·d）。對(duì)照組予潑尼松（用法同治療組）；霉酚酸酯（MMF）初始量1．5～2．0g／d，分2次口服，3～6個(gè)月后逐漸減量，維持量0．5～0．75g／d。

3 療效觀察 治療前及治療期間（3、6、12、18個(gè)月）分別監(jiān)測(cè)血壓、血、尿常規(guī)、24h尿蛋白、肝腎功能、血糖、血沉、抗ds-DNA抗體和補(bǔ)體C3；狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI），SLEDAI評(píng)分參照1992年“SLE預(yù)后研討會(huì)”頒布的標(biāo)準(zhǔn)［2］。記錄所有不良反應(yīng)。在治療3、6、12、18個(gè)月時(shí)進(jìn)行療效和安全性評(píng)價(jià)。

4 療效判定 完全緩解：24h尿蛋白（24hUpr）定量＜0．3g，尿沉渣正常（RBC＜5／HP，WBC＜5／HP），血白蛋白（Alb）及血肌酐（Scr）正常；部分緩解（符合下述條件中任何一條）：①Scr在120～265μmol／L者，治療后Scr水平下降至＜120μmol／L；②Scr＞265μmol／L者，治療后Scr水平下降≥50%；③在腎功能保持穩(wěn)定的前提下，24hUpr下降幅度＞50%，至3g以下，且Alb≥30g／L；無效（符合下述條件中任何一條）：①Scr在120～265μmol／L者，治療后Scr水平未下降至＜120umol／L；② Scr＞265μmol／L者，治療后Scr水平下降＜50%；③24hUpr持續(xù)≥3g；Alb＜30g／L。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 本組資料應(yīng)用SPSS16．0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料按頻數(shù)及百分比（%）表示，組間比較采用卡方（χ2）檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量方差分析、秩和檢驗(yàn)，以P＜0．05為有顯著性差異，P＜0．01為有極顯著性差異。

結(jié) 果

1 兩組患者治療期間各項(xiàng)指標(biāo)變化 見表1。兩組患者自身前后對(duì)比，治療組在用藥3個(gè)月時(shí)24h尿蛋白及血肌酐自基線水平顯著下降（P＜0．05），而對(duì)照組在用藥6個(gè)月時(shí)上述指標(biāo)才出現(xiàn)下降（P＜0．05）。之后的12、18個(gè)月時(shí)兩組患者的24h尿蛋白、血肌酐、SLEDAI積分較基線水平繼續(xù)下降，血白蛋白明顯上升，C3逐步恢復(fù)正常，兩組相比有顯著性差異（P＜0．05）。治療6個(gè)月時(shí)兩組在尿蛋白、血白蛋白、血肌酐的變化方面無顯著性差異（P＞0．05）。治療12、18個(gè)月時(shí)治療組在尿蛋白、血白蛋白、血肌酐、SLEDAI、C3等均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0．05）。

表1 治療前、治療后不同時(shí)間點(diǎn)尿蛋白、ALB、Scr、C3、SLEDAI等參數(shù)的比較（±s）

表1 治療前、治療后不同時(shí)間點(diǎn)尿蛋白、ALB、Scr、C3、SLEDAI等參數(shù)的比較（±s）

組 別 時(shí) 間（月）24hUpr（g／24h）ALB（g／L）Scr（μmol／L）C3（g／L）SLEDAI治療組 0 5．92±1．80 25．19±5．53 186．21±93．35 0．39±0．21 17．57±4．83 3 3．13±1．05 30．21±6．12 131．5±70．5 0．60±0．30 10．43±3．76 6 1．78±0．81 34．13±8．03 120．4±60．27 0．76±0．40 8．63±3．80 12 1．50±0．54 36．30±4．70 102．5±50．27 0．80±0．28 6．38±2．64 18 1．4±0．45 40．16±4．03 97．72±30．27 0．94±0．24 4．63±2．81對(duì)照組 0 6．23±3．2 24．41±5．22 179．5±101．2 0．32±0．13 16．00±4．61 3 4．67±1．12 26．43±6．3 150．15±76．2 0．42±0．15 14．11±5．37 6 1．66±0．64 30．64±8．1 122．7±52．3 0．68±0．19 10．35±2．53 12 1．8±0．59 32．01±7．2 114．6±45．7 0．75±0．16 7．11±2．31 18 1．71±1．49 32．21±4．02 112．54±32．27 0．77±0．28 6．78±2．67

2 兩組患者緩解率、總有效率比較 見表2。治療6個(gè)月時(shí)兩組患者總有效率比較無顯著性差異（P＞0．05）；治療12、18月時(shí)治療組患者的完全緩解率、總有效率均比對(duì)照組高 （P＞0．05）。

表2 兩組患者治療6、12、18月時(shí)緩解率、總有效率比較［n（%）］

3 兩組患者不良反應(yīng)比較 見表3。治療組不良反應(yīng)較對(duì)照組發(fā)生率低且程度較輕 （P＜0．0 5）。

表3 治療及隨訪過程中不良反應(yīng)發(fā)生率的比較 ［n（%）］

討 論

對(duì)于狼瘡性腎炎的治療，臨床上多采用綜合療法［3～6］，但針對(duì)發(fā)病機(jī)制的不同環(huán)節(jié)，采用多靶點(diǎn)療法是治療上的新趨勢(shì)。多靶點(diǎn)治療（如抗淋巴細(xì)胞增殖＋抗內(nèi)皮細(xì)胞增殖＋抗炎＋抗上皮側(cè)免疫復(fù)合物）較單一治療（或抗炎或抗增殖）能帶來更好的療效；且每種免疫抑制劑的劑量減少，在保證藥效的同時(shí)可減少藥物的不良反應(yīng)。

潑尼松、來氟米特、硫唑嘌呤這三種藥物作用機(jī)制及靶點(diǎn)不同。潑尼松具有抗炎作用，但其抗淋巴細(xì)胞增殖作用不強(qiáng)。來氟米特可影響激活狀態(tài)下的淋巴細(xì)胞增殖而發(fā)揮免疫抑制作用，亦影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)而干擾淋巴細(xì)胞活化［7］。它還能干擾細(xì)胞周期依賴激酶活性，抑制淋巴細(xì)胞增殖，而減少抗體的產(chǎn)生和分泌；可顯著減少具有促炎作用的Th1細(xì)胞分泌IFN-7，而減輕炎癥反應(yīng)［8］。此外，來氟米特能減少IgG在腎小球的沉積，明顯減輕腎小球腎炎的病理表現(xiàn)。近年來LEF對(duì)于LN的療效得到了多數(shù)學(xué)者的認(rèn)可。如劉健等研究顯示：LEF聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素治療IV型LN可起到良好的協(xié)同作用，提高治療效果［9］。曹勵(lì)歐等［10］研究提示：LEF聯(lián)合激素誘導(dǎo)及維持治療Ⅳ型及Ⅴ型LN療效顯著，患者耐受性良好。硫唑嘌呤（Aza）可產(chǎn)生烷基化作用抑制核酸的生物合成，防止細(xì)胞增生，主要抑制T淋巴細(xì)胞增殖而抑制免疫反應(yīng)，常用于LN維持期治療［11］。據(jù)此，我們用來氟米特、硫唑嘌呤聯(lián)合潑尼松的多靶點(diǎn)治療進(jìn)行臨床觀察。

通過研究我們發(fā)現(xiàn)，針對(duì)LN復(fù)發(fā)且重復(fù)腎活檢病理類型為Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型LN，治療組與對(duì)照組比較，其病情緩解速度快，誘導(dǎo)緩解時(shí)間短；在治療12、18個(gè)月時(shí)治療組的尿蛋白、血白蛋白等指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，提示治療組在維持治療階段療效更顯著。另外，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，且程度較輕。提示LEF、Aza聯(lián)合潑尼松的多靶點(diǎn)療法具有起效快、療效好、不良反應(yīng)少的特點(diǎn)，為L(zhǎng)N復(fù)發(fā)的治療提供了一種具有較高收益／風(fēng)險(xiǎn)比的治療手段。

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