李翔宇+肖敏+郭小龍+陸姝歡+余超+周強(qiáng)+余道政+汪志明

近幾十年來，全球癌癥發(fā)病率一直呈持續(xù)上升趨勢(shì)，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，在2008年癌癥共造成760萬人死亡，約占所有死亡人數(shù)的13%?！?012中國腫瘤登記年報(bào)》中指出：我國癌癥發(fā)病率為285.91/10萬，城市和農(nóng)村發(fā)病率分別為303.91/10萬和249.98/10萬。而根據(jù)《2011中國腫瘤登記年報(bào)》統(tǒng)計(jì)，我國癌癥病死率為184.67/10萬。據(jù)估計(jì)，至2049年，我國癌癥發(fā)病率可能達(dá)到400/10萬。據(jù)預(yù)測(cè)到2020年，我國常見惡性腫瘤中，發(fā)病率較高的依次為肺癌、胃癌、肝癌、結(jié)直腸癌及乳腺癌；發(fā)展中國家依次是肺癌、胃癌、乳腺癌、肝癌及結(jié)直腸癌；發(fā)達(dá)國家中依次是結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌、胃癌及肝癌。盡管研究成果、診斷方式、治療方法都在進(jìn)步，癌癥依然是高致命疾病，可見癌癥已經(jīng)成為全球性的公共衛(wèi)生問題。因此，迫切需要尋找和發(fā)展更有效的預(yù)防和治療癌癥方案。

二十二碳六烯酸（DHA）是由γ-亞麻油酸衍生而來的多不飽和脂肪酸（LC PUFAs），是ω-3多不飽和脂肪酸（ω-3 PUFAs）的典型代表。DHA最初受到關(guān)注是由于人們發(fā)現(xiàn)其具有益智、促進(jìn)視網(wǎng)膜發(fā)育、降血脂及保護(hù)心血管功能等有益效果。近年來，國際上出現(xiàn)了大量文獻(xiàn)報(bào)道DHA對(duì)癌癥的抑制作用，并對(duì)其抗癌機(jī)制進(jìn)行了探討，認(rèn)為其可能與影響腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑、改變膜的結(jié)構(gòu)、機(jī)體脂肪酸的組成或影響脂類代謝等有關(guān)，但確切的抗癌機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。這些關(guān)于DHA的研究為癌癥的輔助治療和防御提供了新的思路和方向。

DHA在癌癥治療中的研究

ω-3 PUFAs，尤其是DHA被認(rèn)為具有抗腫瘤效用，在眾多類型的癌癥治療領(lǐng)域，得到越來越多的應(yīng)用，大量鼠類及人類的活體實(shí)驗(yàn)證明了DHA的癌癥治療作用：如抑制腫瘤轉(zhuǎn)移；影響腫瘤細(xì)胞增生、凋亡及分化；抑制血管增生；抑制腫瘤細(xì)胞入侵及轉(zhuǎn)移等。DHA在癌癥中有著廣泛應(yīng)用，它既能在癌癥化療中作為有效的輔藥執(zhí)行抗腫瘤活性，又能緩解一些次生并發(fā)癥例如癌癥惡病質(zhì)。Siddiqui等的研究也表明DHA既能提高抗癌藥的攝入，又能在一些化療中起到促氧化和促凋亡作用。此外，還有證據(jù)表明DHA提高了某些抗癌藥物或其他化合物的抗腫瘤轉(zhuǎn)移功效。不僅如此，在針對(duì)某些高發(fā)病率的癌癥治療研究中也發(fā)現(xiàn)，DHA具有較強(qiáng)的預(yù)防和輔助治療功效。

肺癌是發(fā)病率和死亡率增長(zhǎng)最快，對(duì)人的健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一，屬于高致病性疾病，通常在晚期被檢測(cè)出來，很難提前發(fā)現(xiàn)。單酰甘油酯DHA（MAG-DHA）是一種全新的有專利保護(hù)的DHA衍生物，可用來治療肺癌。

Ewaschuk等研究了DHA及EPA對(duì)MDA-MB-231、MCF-7和SKBr-3這3種乳腺腫瘤細(xì)胞的抑制作用，通過流式細(xì)胞術(shù)、蛋白免疫印跡法和共聚焦顯微鏡法等研究手段發(fā)現(xiàn)DHA和EPA對(duì)上述3種乳腺腫瘤細(xì)胞都具有抑制作用，并且與計(jì)量有顯著相關(guān)性，其中DHA的作用更加明顯。DHA對(duì)乳腺癌輔助治療的作用主要體現(xiàn)在緩解疼痛上。乳腺癌患者經(jīng)常發(fā)生骨轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，會(huì)造成骨質(zhì)溶解損傷，從而導(dǎo)致劇烈疼痛和骨折。Rahman等經(jīng)過研究指出，DHA比EPA對(duì)上述病情有更強(qiáng)的抑制作用。Blanckaert等研究了DHA對(duì)人乳腺腫瘤細(xì)胞株MDA-MB-231的影響，發(fā)現(xiàn)DHA具有以下效果：具有抗增殖作用；通過短暫增加半胱天冬酶-3的活性來誘導(dǎo)細(xì)胞凋零；減少M(fèi)DA-MB-231細(xì)胞的侵襲能力。Patterson也指出ω-3 PUFAs的攝入與乳腺癌患者的死亡率下降相關(guān)。

結(jié)腸癌是指結(jié)腸粘膜上皮在環(huán)境或遺傳等多種致癌因素作用下發(fā)生的惡性病變，占胃腸道腫瘤的第三位，是常見的惡性腫瘤之一，全球每年新發(fā)病例約800萬人，占所有惡性腫瘤的10%～15%。Giros等發(fā)現(xiàn)DHA和EPA都對(duì)結(jié)腸腫瘤細(xì)胞具有重要的凋亡作用。

DHA抗癌機(jī)理的研究

流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究表明，基質(zhì)細(xì)胞的腫瘤微環(huán)境導(dǎo)致癌癥的發(fā)展，而富含長(zhǎng)鏈的n-3多不飽和脂肪酸飲食能夠降低正常組織變成腫瘤組織的風(fēng)險(xiǎn)。Bianchini等人研究DHA能否阻止前列腺纖維細(xì)胞分化成肌纖維細(xì)胞，而肌纖維細(xì)胞的活化形式通常與前列腺癌的發(fā)展相關(guān)聯(lián)。通過使用人類的前列腺腫瘤細(xì)胞株（活性）制成前列腺癌模型，發(fā)現(xiàn)DHA有以下功能：（1）抑制前端平滑肌肉的肌動(dòng)蛋白（alpha-SMA）的表達(dá)，一個(gè)典型的標(biāo)志是成肌纖維細(xì)胞差異化，刺激前列腺、刺激成纖維細(xì)胞在體外轉(zhuǎn)化成生長(zhǎng)因子β；（2）通過阻斷受體的金屬蛋白酶，增強(qiáng)前列腺癌活性細(xì)胞的侵襲性，使之適應(yīng)前列腺成纖維細(xì)胞；（3）通過轉(zhuǎn)生長(zhǎng)因子β的中間物刺激成纖維細(xì)胞能夠阻止上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化以及前列腺腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移；（4）減少同時(shí)注射過前列腺腫瘤細(xì)胞株和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β刺激的成纖維細(xì)胞的免疫能力缺失的動(dòng)物的腫瘤生長(zhǎng)速率。此外，還發(fā)現(xiàn)DHA能恢復(fù)alpha-SMA的表達(dá)，也能通過有活性的腫瘤樣本的成纖維細(xì)胞提高前列腺腫瘤細(xì)胞株的傳染性。因此，DHA非常適合用來抑制前列腺成纖維細(xì)胞的分化、侵襲性和EMT，通過兩個(gè)最重要的異變活動(dòng)參與前列腺腫瘤細(xì)胞的發(fā)展。

具體而言，DHA具有潛在的抗轉(zhuǎn)移功能。有研究證明，DHA可以有效防止12-O-十四烷酰佛波醇-13-醋酸酯（TPA）所誘導(dǎo)的人乳腺腫瘤細(xì)胞MCF-7的轉(zhuǎn)移。而金屬蛋白酶-9在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中起到了至關(guān)重要的作用。200μM的DHA+LA可以顯著抑制金屬蛋白酶-9的mRNA和蛋白的表達(dá)，降低其活性，防止腫瘤轉(zhuǎn)移，另外，主要的乳腺腫瘤細(xì)胞會(huì)異常地表達(dá)出被激活的受體絡(luò)氨酸激酶，并且這一過程與蛋白激酶的磷酸化有關(guān)。Sato等對(duì)DHA及其它多不飽和脂肪酸對(duì)乳腺腫瘤細(xì)胞MDA-MB-453的磷酸化過程的影響進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)DHA及其它多不飽和脂肪酸可以抑制1308蛋白激酶和5473的蛋白激酶的磷酸化過程。

DHA還能通過影響激素來降低腫瘤細(xì)胞的活力。MCF-7乳腺腫瘤細(xì)胞的研究也指出，雌性激素受體α-陽性的人乳腺腫瘤細(xì)胞系，在含0、10和60μM的DHA的雌激素的培養(yǎng)基中培養(yǎng)，然后使用雌二醇進(jìn)行刺激。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充DHA可以下調(diào)雌性激素受體α的表達(dá)（尤其是在核外部分），磷酸化的絲裂原活化蛋白激酶減少，降低細(xì)胞周期蛋白D1水平及細(xì)胞活力。所以DHA抑制乳腺腫瘤細(xì)胞增殖的機(jī)理主要是，通過雌性激素受體α的降解誘導(dǎo)細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)并抑制絲裂原活化蛋白激酶的信號(hào)發(fā)送。

DHA在癌癥防治中的應(yīng)用

有報(bào)道指出DHA的添加量對(duì)治療效果有影響。一系列針對(duì)多種癌癥類型及多種化療藥劑的研究指出，當(dāng)ω-3 PUFAs添加到飲食中時(shí)，化療過程顯示出更好的療效。Vaughan的研究顯示每天補(bǔ)充魚油43g或EPA/DHA混合物（41g EPA及40.8g DHA）有積極的臨床效果。但盡管ω-3 PUFAs在預(yù)防癌癥和增強(qiáng)癌癥及其并發(fā)癥如癌癥惡病質(zhì)的治療方面顯示出巨大的潛能，其在癌癥患者的應(yīng)用仍存限制。這是因?yàn)橄喈?dāng)數(shù)量的癌癥患者容易惡心嘔吐，當(dāng)患者按照每天43g魚油或更純的EPA/DHA（41g EPA及40.8g DHA）劑量進(jìn)行服用后，服用魚油或EPA/DHA的患者普遍都經(jīng)歷了魚腥味反流的副作用。此外，Roodhart等人的調(diào)查也在其2011年的論文中提到，對(duì)于癌癥患者，特別是針對(duì)于正接受化療的患者，是否所有的PUFAs都有益處。他們指出，多不飽和脂肪酸12-oxo-5，8，10-heptadecatrienoic acid（KHT（ω-6））及hexadeca-4，7，10，13-tetraenoic acid（16：4（ω-3））可能誘導(dǎo)化療的抗藥性，這些化合物在魚油總脂肪中的比例介于0～1.56%。Murphy等在比較了已發(fā)表的文獻(xiàn)后強(qiáng)調(diào)了這些研究聲稱的矛盾之處，并擔(dān)憂降低這些關(guān)鍵脂肪酸的應(yīng)用可能會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生壞的影響。

關(guān)于KHT及C16：4（ω-3）在化療抗性的研究指出一個(gè)魚油應(yīng)用的關(guān)鍵：對(duì)正在進(jìn)行化療的患者，添加ω-3 PUFAs需要仔細(xì)評(píng)估。此外，還可將關(guān)注轉(zhuǎn)向較純的ω-3 PUFAs，如以藻油代替魚油，而非放棄這些有益的脂肪酸在癌癥治療中的應(yīng)用。然而，目前需要更多的深入研究來闡明這些脂肪酸的作用機(jī)理。

結(jié)語

DHA通過對(duì)腫瘤細(xì)胞傳導(dǎo)中所需要的信號(hào)物質(zhì)產(chǎn)生影響，從而發(fā)揮抗癌的作用。且這種抗癌作用具有普適性，包括常見的乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌及肺癌等。隨著大量研究證明DHA在癌癥防治中的作用及可能作用機(jī)制，極大地引發(fā)了人們對(duì)其在癌癥臨床治療上的興趣。未來，隨著人們對(duì)DHA功能認(rèn)識(shí)的逐步提高，在日常膳食中有意識(shí)地補(bǔ)充DHA將可能成為一種流行的生活方式。endprint