邵慧杰 王雪晶 丁雪冰 殷競爭 滕軍放

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450052

傳統(tǒng)認(rèn)為癲癇持續(xù)狀態(tài)（SE）是指任何類型的單次癲癇發(fā)作或反復(fù)癲癇發(fā)作持續(xù)30 min及以上，發(fā)作間期意識狀態(tài)未完全恢復(fù)［1］。然而隨著研究的深入，人們意識到早在癲癇發(fā)作起始5～10 min 時，神經(jīng)功能已經(jīng)出現(xiàn)不可逆損傷［2］，且臨床操作中早期快速終止SE 發(fā)作可明顯改善患者預(yù)后。目前數(shù)據(jù)顯示，極少數(shù)癲癇發(fā)作或腦電圖的癇樣放電會持續(xù)超過5 min，且超過5 min 的發(fā)作大多不會自行停止［3-5］。動物實驗表明，早于SE 發(fā)作30 min前神經(jīng)系統(tǒng)已出現(xiàn)永久性損傷［6］及對抗癲癇藥物（AEDs）的耐藥性［7］。因此，越來越多的研究支持將5min作為SE 的界限［7-8］。美國神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)學(xué)會（NCS）在2012年制定的指南中將SE 定義為：（1）持續(xù)的癲癇臨床發(fā)作或腦電圖提示的癇樣放電持續(xù)5min及以上；（2）反復(fù)癲癇發(fā)作持續(xù)≥5min，發(fā)作間期意識未恢復(fù)到基線水平［9］。

1 流行病學(xué)

SE是一類發(fā)病率、致殘率和致死率極高的神經(jīng)危重癥疾病。歐洲南部人群研究顯示，SE 的年發(fā)病率高達(dá)27．2／100 000，男性高于女性（分別是41．7／100 000 和12．3／100 000），60歲以上人群發(fā)病率高于20～59 歲人群（分別是41．7／100 000和12．3／100 000）［10］；美國的一項回顧性研究隨訪了32a中760 117次SE發(fā)作，發(fā)現(xiàn)1979—2010年30a間，SE的發(fā)病率由3．5／100 000上升至12．5／100 000，發(fā)病年齡呈雙峰分布，＜10歲兒童及＞50歲的成人發(fā)病率較高（分別是14．3／100 000和28．4／100 000），＜10 歲的兒童病死率最低，為2．6%，而＞80歲老人的病死率則高達(dá)20．2%，男性的發(fā)病率及病死率均高于女性，發(fā)病年齡也更早，而黑人雖然發(fā)病率明顯高于白人及其他人種，但其病死率卻較低［11］；亞洲地區(qū)相關(guān)研究則較少，泰國關(guān)于SE 的最新研究表明，該 地 區(qū)SE的發(fā)病率為5．1／100 000，病死率為11．96%，男性所占比例依舊較高（64．5%）［12］，中國香港地區(qū)數(shù)據(jù)顯示26%的SE患者神經(jīng)功能不能恢復(fù)至發(fā)病前水平，16%患者最終死亡［13］，而我國大陸地區(qū)目前仍缺少相關(guān)數(shù)據(jù)。

2 分類和診斷

2006年國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）的診斷建議方案中將SE細(xì)分為9種發(fā)作類型［1］（表1），然而根據(jù)臨床治療的需要，通常根據(jù)臨床表現(xiàn)和腦電圖將SE 分為驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)（GCSE）、非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)（NGCSE）和難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)（RSE）。本文也將按照GCSE、NGCSE 和RSE進(jìn)行討論。

表1 2006年ILAE工作組關(guān)于SE分類診斷建議

2．1 驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)（GCSE） GCSE 定義為伴四肢節(jié)律性震顫的癇性發(fā)作。具有以下特點：四肢全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作；伴意識障礙（昏迷、嗜睡或意識模糊）；發(fā)作過后可能伴有局灶性神經(jīng)功能缺損，持續(xù)數(shù)小時或數(shù)天（如Tod麻痹）。部分運動性癲癇發(fā)作和EPC不包括在GCSE范圍內(nèi)［9］。

2．2 非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)（NGCSE） NGCSE 是指腦電圖上存在持續(xù)的癇樣放電而臨床無GCSE 發(fā)作的表現(xiàn)，包括失神、復(fù)雜部分性及微細(xì)癲癇持續(xù)狀態(tài)三種類型［14］。其中復(fù)雜部分性癲癇持續(xù)狀態(tài)是NGCSE 中最常見的類型［15］。微細(xì)癲癇持續(xù)狀態(tài)是由典型GCSE 演變而成，表現(xiàn)為昏迷，伴或不伴輕微的肢體抖動，且腦電圖顯示持續(xù)癇樣放電，因此認(rèn)為是由于GCSE 未得到有效治療而發(fā)展成微細(xì)癲癇持續(xù)狀態(tài)［16］。

2．3 難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)（RSE） 對于RSE，目前普遍認(rèn)為是指經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)的抗癲癇治療后仍無法控制的癲癇持續(xù)狀態(tài)［17］。但人們對“標(biāo)準(zhǔn)的抗癲癇治療”仍存在較大爭議，歐洲神經(jīng)病學(xué)協(xié)會聯(lián)盟（EFNS）推薦應(yīng)用2種或3種抗驚厥藥仍不能控制的SE 稱為RSE［14］，而美國神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)學(xué)會（NCS）指南則更詳細(xì)地將RSE 描述為給予初始劑量的苯二氮卓艸類藥物繼而聯(lián)合一種抗癲癇藥物治療失敗的SE［9］。

2．4 持續(xù)腦電監(jiān)測（cEEG）對SE 診斷的意義 cEEG 對于SE患者的診斷及管理均有重要作用，尤其對于臨床表現(xiàn)不典型、不伴肢體抽動的意識障礙患者或AEDs應(yīng)用后肢體抽動消失但皮層的癇樣放電依然持續(xù)的患者［18］。一項關(guān)于cEEG 對重癥監(jiān)護(hù)病房住院患者進(jìn)行病死率、住院費用及住院時間影響的試驗表明，無論單因素或多因素分析，cEEG 監(jiān)測均與較低的病死率顯著相關(guān)，同時與進(jìn)行普通腦電監(jiān)測的患者相比，住院費用及時間差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義［19］。NCS建議SE起始1h內(nèi)若懷疑仍有癲癇發(fā)作就應(yīng)開始持續(xù)腦電監(jiān)測，昏迷患者若懷疑非驚厥性發(fā)作cEEG 監(jiān)測時間應(yīng)至少持續(xù)48h，腦電監(jiān)測報告應(yīng)由專業(yè)人員進(jìn)行分析［9］。

3 治療

癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療原則是快速終止臨床發(fā)作及癇樣放電，防止復(fù)發(fā)及治療并發(fā)癥［18］。SE 患者接診后應(yīng)立即采取以下措施：（1）保持呼吸道通暢，必要時建立人工氣道，吸氧；（2）心電及血壓監(jiān)測；（3）建立外周靜脈通路或骨內(nèi)給藥通路；（4）血氣分析，排除代謝性酸中毒及低氧血癥；（5）指尖血糖測定，排除低血糖；（6）血液液變學(xué)監(jiān)測，評估肝、腎功能。與此同時應(yīng)迅速終止發(fā)作，待情況穩(wěn)定后可行相關(guān)影像學(xué)及病因檢查［14，20-21］。

3．1 第一階段 緊急初始治療 SE 最初的數(shù)分鐘內(nèi)是終止發(fā)作的最佳時機(jī)。PHTSE實驗數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑相比，院前靜脈給予苯二氮卓艸類藥物可顯著提高入院前癲癇發(fā)作終止的比例，藥物干預(yù)后患者出現(xiàn)呼吸、循環(huán)不良事件的比例明顯低于安慰機(jī)組，表明靜脈給予苯二氮卓艸類藥物終止SE安全有效，且早期終止發(fā)作可明顯改善患者預(yù)后［22］。試驗表明，肌內(nèi)注射咪達(dá)唑侖終止SE 的效果并不亞于靜脈注射勞拉西泮，且當(dāng)靜脈通路尚未建立時，迅速肌內(nèi)注射咪達(dá)唑侖可能會更快終止發(fā)作［23-24］。此外，當(dāng)靜脈給藥途徑不允許時，還可通過骨內(nèi)、鼻黏膜、直腸及含服的方式給藥［25］。SE發(fā)作起始30min內(nèi)靜脈給予AED 單藥可終止80%左右的發(fā)作，SE發(fā)作起始2h 后該比例降低至40%［26］。EFNS及NCS均推薦首選靜脈給予勞拉西泮，其次為咪達(dá)唑侖及地西泮［9，14］。常用藥物的成人劑量及推薦類別見表2。由于缺少隨機(jī)對照研究，藥物劑量主要來自于臨床觀察研究及專家推薦，臨床使用中可能會增加劑量，需根據(jù)發(fā)作表現(xiàn)及腦電圖綜合考量。

3．2 第二階段 快速控制治療 給予短效的苯二氮卓類藥物干預(yù)后，所有SE患者均應(yīng)立即進(jìn)入第二階段控制治療，除非引起SE的誘因已被祛除（如低血糖）。此階段治療目的：（1）對于初始治療敏感、SE 已完全控制的患者，可以繼續(xù)維持有效劑量；（2）對于初始緊急治療失敗的患者，繼續(xù)治療以中止發(fā)作。目前、對于控制治療藥物的選擇仍有諸多爭議，但最為推薦的是經(jīng)靜脈給予苯妥英鈉或磷苯妥英、丙戊酸鈉、戊巴比妥、左乙拉西坦或咪達(dá)唑侖靜脈維持。而對于既往有癲癇病史且正在服用某種AEDS的患者，理論上可給予該藥物靜脈團(tuán)注，以快速達(dá)到有效治療濃度，從而終止SE［9］。

3．3 第三階段 RSE的治療 經(jīng)過第一、二階段治療后，癲癇發(fā)作仍未停止或EEG 提示持續(xù)癇樣放電，建議立即靜脈給予麻醉劑量AEDs，以防止神經(jīng)系統(tǒng)及其他系統(tǒng)的損傷。控制RSE建議采用持續(xù)靜脈輸注的給藥方式，常用的藥物有咪達(dá)唑侖、丙泊酚或戊巴比妥，有些地區(qū)還會使用硫噴妥鈉控制SE。給予這些藥物時需機(jī)械通氣和血流動力學(xué)監(jiān)測，甚至需使用血管活性藥物［27］。RSE 治療過程中應(yīng)輔助持續(xù)腦電監(jiān)測以判斷治療效果，cEEG 顯示癇樣放電控制后靜脈維持用藥仍需持續(xù)24～48h，然后開始逐漸減量，減量過程中需注意防止SE 再次出現(xiàn)［9］。靜脈維持治療的同時，應(yīng)根據(jù)患者的病因、發(fā)作類型及腦電圖表現(xiàn)添加口服的抗癲癇藥物，使其逐漸達(dá)到有效濃度［14］。

表2 SE推薦治療藥物及成人劑量

4 總結(jié)與展望

近年來，隨著神經(jīng)重癥醫(yī)學(xué)的發(fā)展，SE 診斷及治療有了很大的進(jìn)展。但SE患者的管理目前仍缺少有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，未來隨著國際間合作及資源共享平臺的進(jìn)一步建立和完善，大規(guī)模的臨床隨機(jī)對照研究開展可能會為我們提供更多的依據(jù)。對SE發(fā)病機(jī)制的深入探索、新型AEDs的研發(fā)、快速準(zhǔn)確診斷技術(shù)的發(fā)展以及其他治療手段的開展必定會為SE患者提供更有效的治療方案。

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