李 晴 秦琴保

廣州市第一人民醫(yī)院老年神經(jīng)病科 廣州 510000

阿爾茨海默病（AD）是一種起病隱匿、進(jìn)行性發(fā)展的退行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。臨床上以認(rèn)知功能逐漸減退、日常生活能力進(jìn)行性下降以及人格改變和行為障礙等全面性癡呆為特征，到目前為止其病因尚未明確?，F(xiàn)今其治療尚缺乏特效療法，主要以改善癥狀為主。目前的研究主要集中于以使用大劑量的膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊及連用其他藥物來尋求最好的治療效果。本研究通過對48例中重度AD 患者進(jìn)行鹽酸多奈哌齊單藥治療及聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子治療的隨機(jī)對照研究，評價聯(lián)合治療療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選擇2012-01—2014-01我科住院的AD 患者48例，男27例，女21例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：所有入組患者均根據(jù)2011年美國國家衰老研究所和阿爾茨海默病學(xué)會（NIAAA）標(biāo)準(zhǔn)診斷為很可能AD 或可能AD，簡易精神量表（minimental state examination，MMSE）評分10～23分，Hachinski評分≤4分，且頭顱MRI支持AD 診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重的活動性內(nèi)科基礎(chǔ)疾病：心血管、肝臟、腎臟、血液系統(tǒng)疾病；有基礎(chǔ)精神疾病史；高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病控制不佳者；意識障礙、視覺、聽覺障礙；酒精中毒、藥物濫用史者；已知對多奈哌齊或鼠神經(jīng)生長因子過敏者；使用美金剛或其他膽堿酯酶抑制劑停藥不足1個月者。48例患者被隨機(jī)分為多奈哌齊治療組以及多奈哌齊聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子治療組，2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較 （±s）

表1 2組一般資料比較 （±s）

組別 n 年齡（歲） 男／女評 分MMSE ADL ADAS-co g多奈哌齊組 24 74．49±7．76 13／11 17．72±4．98 40．72±9．87 33．64±7．78聯(lián)合治療組 24 72．11±9．05 14／10 19．11±5．27 42．01±10．33 35．78±9．43 P 值0．321 0．101 0．284 0．294 0．181

1．2 研究方法 研究觀察時間為12周，2組均給予口服鹽酸多奈哌齊（安理申、日本衛(wèi)材公司）為基礎(chǔ)治療，所有患者先給予每晚5mg的初始劑量，2周后增加至每晚10mg。聯(lián)合治療組于第5周開始接受持續(xù)8周的鼠神經(jīng)生長因子（蘇肽生、舒泰神北京生物制藥股份有限公司）30μg肌內(nèi)注射治療，1／次d，治療期間停用其他促智藥物。本研究符合倫理要求，所有患者和（或）患者監(jiān)護(hù)人均知情同意。

1．3 療效及安全性評價 在治療前以及治療開始后的第4、8、12周末均對對患者進(jìn)行一次常規(guī)體格檢查包括神經(jīng)系統(tǒng)檢查、抽血復(fù)查肝腎功能及心電圖，并進(jìn)行MMSE、ADL 以及ADAS-cog評分以評價患者治療前后在認(rèn)知功能、生活能自理力，并記錄不良反應(yīng)。所有患者均完成全程治療。

1．4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 13．0進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以百分比（%）表示，行χ2檢驗，計量資料以（±s）表示，行t檢驗，P＜0．05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 數(shù)據(jù)分析 治療過程中，2 組患者在第4、8、12 周的MMSE、ADL以及ADAS-cog評分均出現(xiàn)不同程度提高，從第8周開始2組在MMSE和ADAS評分上均獲得顯著改善（P＜0．05）。治療末期聯(lián)合治療組在MMSE和ADL評分的改善較單純多奈哌齊治療組相比有顯著性差異（P＜0．05），詳見圖1、2、3。結(jié)果證實多奈哌齊聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子在改善AD 癥狀上能帶來顯著獲益。2組治療后MMSE 評分均較治療前有顯著改善（P＜0．05）聯(lián)合治療組在治療末MMSE評分的改善較單藥治療組顯著（P＜0．05）。2組治療后ADL評分均較治療前有顯著改善（P＜0．05）聯(lián)合治療組在治療末ADL評分的改善較單藥治療組顯著（P＜0．01）。2組治療后ADAS-cog 評分均較治療前有顯著改善（P＜0．05），聯(lián)合治療組與單藥治療組相比無顯著性差異。

圖1 2組治療前后的MMSE評分變化

圖2 2組治療前后的ADL評分變化

圖3 2組治療前后的ADAS-cog評分變化

2．2 安全性分析 治療前4周內(nèi)2組共2例出現(xiàn)腹瀉、惡心，改為晚餐后給藥可耐受，未影響繼續(xù)治療。聯(lián)合治療組5例在給藥后出現(xiàn)注射部位肌肉酸痛，均可耐受。所有患者在治療前后各項生化指標(biāo)及心電圖未提示有顯著改變。

3 討論

隨著我國社會人口老齡化及醫(yī)療知識的普及，阿爾茨海默病逐漸引起大家重視，越來越多的AD 患者接受診斷和治療，該病在起病后患者的生活質(zhì)量逐漸下降，造成的家庭負(fù)擔(dān)重，患者平均生存期為8～10a。這已然成為一個嚴(yán)峻的醫(yī)學(xué)和社會問題。

多奈哌齊是一種乙酰膽堿酯酶抑制劑，2010年美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)多奈哌齊5mg和10mg／d用于AD患者的全程治療，2011-07FDA 根據(jù)持續(xù)納入1 467例患者，持續(xù)24周的隨機(jī)、雙盲、對照試驗結(jié)果，批準(zhǔn)使用23mg／d的劑量替代既往10mg／d的劑量治中、重度AD 患者，結(jié)果顯示多奈哌齊在改善AD 癥狀、延緩疾病進(jìn)展方面有著較好的療效。本研究中多奈哌齊單藥組治療后從第8周開始顯著起效，無論在認(rèn)知、日常生活能力方面均較治療前有明顯改善，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)，也再次證實了該藥在中國老年AD患者治療中的有效性和安全性。目前，國內(nèi)并無23mg劑量的多奈哌齊上市，臨床上對在中國人群中、特別是高齡人群中使用該藥大劑量治療的安全性和療效均有待進(jìn)一步探索。鼠神經(jīng)生長因子是從小鼠頜下腺提取純化的神經(jīng)生長子（nerve growth factor，NGF），NGF是神經(jīng)營養(yǎng)因子中的重要一員，是能夠促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞存活、生長、分化和加強(qiáng)神經(jīng)再生的一類蛋白質(zhì)因子，可以通過抑制毒性氨基酸的釋放，抑制細(xì)胞凋亡、維持和增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)元的存活和功能等多途徑作用改善認(rèn)知。本研究中，聯(lián)合用藥組首先予以多奈哌齊單藥治療4周再予聯(lián)合治療，有利于辨別治療過程中可能出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)的原因。當(dāng)兩藥聯(lián)合治療8周后，患者在認(rèn)知、生活、功能方面均較治療前得到明顯改善。與多奈哌齊單藥治療組相比，聯(lián)合用藥帶來的獲益更大，二藥共同使用，從不同作用機(jī)制方面協(xié)同互補(bǔ)，更有利于AD 疾病的治療，安全性高，患者耐受性好，是臨床上可以借鑒的治療方案。

本研究尚存在一定局限性，NIA-AA 診斷標(biāo)準(zhǔn)將AD 視為一個包括輕度認(rèn)知損害（mild cognitive impairment，MCI）在內(nèi)的連續(xù)的疾病過程，本研究因在目前國內(nèi)醫(yī)療環(huán)境下，對基于影像學(xué)和腦脊液生物標(biāo)志物檢測行研究性診斷的MCI患者的標(biāo)本收集有一定難度，未納入MCI患者作為研究對象及深入進(jìn)行亞組分析；臨床觀察持續(xù)時間相對較短，對入組AD 患者的自然病程以及遠(yuǎn)期療效的觀察尚需進(jìn)一步研究。

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