王秋實(shí)

(延邊大學(xué) 吉林延吉 133000)

傳統(tǒng)攝取藥物的方式主要是口服或注射兩種,藥物在體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)無選擇性的分布,易受生理循環(huán)影響,藥效低。但加大進(jìn)藥量,會(huì)使藥物的毒副作用增強(qiáng)。尤其是臨床上使用的抗癌小分子藥物,不僅能殺滅癌細(xì)胞,而且對正常細(xì)胞也有較大毒性。此外,這類小分子藥物在體內(nèi)停留時(shí)間短,作用效果低。因此,尋找一種能滿足臨床要求的給藥系統(tǒng)十分重要。與傳統(tǒng)的藥物相比,藥物載體系統(tǒng)在改進(jìn)藥物功效、減少藥物毒性以及提高藥物對癌細(xì)胞的靶向性等方面有顯著優(yōu)勢[1]。微粒、納米粒、脂質(zhì)體、囊泡、乳劑、抗體、脂蛋白、樹枝狀大分子及聚合物膠團(tuán)等是常見的藥物載體。其中納米粒藥物載體是目前熱門的研究方向之一[2]。筆者經(jīng)查閱國內(nèi)外文獻(xiàn),對納米粒子作為抗癌藥物載體的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 納米粒藥物載體的優(yōu)勢

納米粒粒徑在10～1000nm之間,是天然或合成的高分子材料,在水中自動(dòng)分散成類膠體溶液。由于載體納米粒的粒徑小、比表面效應(yīng)高、顆粒高度分散、黏附性強(qiáng),可進(jìn)入毛細(xì)血管,改善血液循環(huán)系統(tǒng)的自由流動(dòng)性,使藥物在特定吸收部位的接觸時(shí)間和面積增強(qiáng),加大生物體對藥物的吸收和生物利用度[3-4]。

某些藥物分子易被胃酸或胃腸道消化酶破壞,只能采取注射給藥,限制了應(yīng)用領(lǐng)域和范圍。納米粒藥物載體將藥物分子包封于有機(jī)體內(nèi),對藥物分子進(jìn)行保護(hù),提高藥物分子的穩(wěn)定性。

此外,納米粒藥物載體可改變生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制,避免生物屏障對藥物分子的作用限制,改善生物膜的通透性,促進(jìn)藥物分子在細(xì)胞核內(nèi)發(fā)揮藥效[5]。納米粒藥物載體的結(jié)構(gòu)多為空隙、層狀,易于控制藥物在作用部位的釋放速度,延長藥物半衰期,減少給藥次數(shù)和進(jìn)藥劑量,消除毒副作用。

2 納米粒藥物載體材料的制備

納米粒載體材料分為可降解和不可降解的生物材料兩大類。不可降生物材料是人工合成的高分子材料,體內(nèi)停留時(shí)間長,對正常細(xì)胞毒副作用強(qiáng),常以四氟乙烯、丙烯酸酯、苯乙烯的聚合物為主,已不建議使用?？山到馍锊牧铣＞哂辛己玫纳锵嗳苄?降解產(chǎn)物易被生物體吸收和代謝,對正常細(xì)胞無毒害。因此可降解生物材料對人體更安全,逐漸成為體內(nèi)使用的首選材料。

天然可降解生物材料有蛋白質(zhì)、甲殼素或殼聚糖、明膠、桃膠等,但制備步驟繁瑣,易產(chǎn)生副反應(yīng),不利于生產(chǎn)。因此,合成可降解生物材料并能用于藥學(xué)領(lǐng)域是十分重要的。研究發(fā)現(xiàn),聚乳酸-羥基乙酸共聚物及聚氰基丙烯酸等可降解的生物材料合成工藝簡便,有較高載藥量,對生物體毒副作用小,使用安全[6]。

2.1 單體聚合法

在特定的物理、化學(xué)條件下,將參與聚合反應(yīng)的單體聚合在一起稱為單體聚合法。根據(jù)不同的藥物分子和載體材料,可分為乳化聚合法、膠束聚合法、界面縮聚法等。

乳液聚合法是在表面活性劑作用下,使互不相溶的兩種溶劑相溶,形成微乳液,單體在微乳液中經(jīng)過成核、聚結(jié)、團(tuán)聚后得到納米粒子。溶于水相的單體遇到引發(fā)劑或高能輻射后快速擴(kuò)散,使聚合物鏈增長,乳化劑可避免相分離后的聚合物微粒聚集,增強(qiáng)納米粒的穩(wěn)定性。藥物分子在聚合反應(yīng)恰好結(jié)束,且經(jīng)相分離成固態(tài)納米粒后再加入并吸附在固態(tài)納米粒表面,形成納米粒藥物載體。

膠束聚合法是將藥物及水溶性聚合物在水中溶解,加入表面活性劑并攪拌,使混合物在疏水介質(zhì)中分散,此時(shí)加入引發(fā)劑或在射線照射條件下發(fā)生聚合反應(yīng)。

界面縮聚法是將載體材料和藥物分子溶于有機(jī)相中,逐滴加入有表面活性劑的水溶液并攪拌,分散在水相的有機(jī)相形成O/W型的乳液,單體陰離子聚合反應(yīng)在油水界面上進(jìn)行并形成納米囊,經(jīng)減壓或用脂溶性強(qiáng)的有機(jī)溶劑作為外相處理后,得到納米囊。

2.2 天然高分子法

當(dāng)制備納米粒載體材料是天然、半合成或合成的聚合物時(shí),適合采用分散法。分散法又分為凝聚分散法、溶劑揮發(fā)法等。

一些大分子可采取單凝聚或復(fù)凝聚法制備納米粒,如海藻酸鈉、殼聚糖或有兩親性質(zhì)的聚合物等。兩親性共聚物的親水性鏈段與疏水性鏈段呈交叉排列,在水溶液中經(jīng)自組裝形成以疏水端向內(nèi)、親水端向外的具有殼狀結(jié)構(gòu),進(jìn)而在水中直接納米?；蚰z束。

溶劑揮發(fā)法是將高分子載體材料和藥物,溶解在有揮發(fā)性并在水相中有一定溶解度的有機(jī)溶劑內(nèi),形成O/W型穩(wěn)定的乳濁液,揮發(fā)去除溶劑得到載藥納米粒的方法。影響粒徑大小的因素有攪拌速度、乳化劑類型等。該法可對水溶性或非水溶性藥物分子進(jìn)行包裹。最近研究發(fā)現(xiàn)的水包油包水(O/W/O)和油包水包油(W/O/W)雙乳液體系有利于加大載藥量和包封率,已逐步在納米粒藥物載體的制備領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。

3 納米粒藥物載體的常見修飾及在抗癌領(lǐng)域的研究意義

3.1 納米粒藥物載體的常見修飾

通過共價(jià)結(jié)合或物理吸附的方式在納米粒表面引入親水性聚合物,延長在血液循環(huán)系統(tǒng)的滯留時(shí)間,避免肝臟巨噬細(xì)胞的吞噬。常用聚乙二醇作為親水組修飾納米粒表面,聚乙二醇價(jià)格便宜、易制備、能溶于水和有機(jī)溶劑、對人體無毒,其良好的生物相容性已被美國FDA認(rèn)證。此外,聚乙二醇作為表面修飾材料可避免血小板在材料表面產(chǎn)生沉積,提高藥物在體內(nèi)傳遞效果[7-8],這是由于乙二醇鏈段在粒子的表面又伸向水中,促使粒子之間產(chǎn)生強(qiáng)大的斥力去克服范德華力,阻止粒子聚集和蛋白質(zhì)的吸附,避免皮下系統(tǒng)的捕捉,使藥物分子的生物利用度增強(qiáng)。聚乙二醇可對兩親性嵌段共聚物納米粒、蛋白質(zhì)類藥物等載體材料進(jìn)行修飾,使其具有增加載藥量,提高包封率、降低毒性、延長作用時(shí)間、將藥物分子運(yùn)送到靶部位釋放等優(yōu)點(diǎn)。

3.2 納米粒藥物載體在抗癌領(lǐng)域的研究意義

研究發(fā)現(xiàn),葉酸受體數(shù)量及活性在癌細(xì)胞表面均高于正常細(xì)胞,根據(jù)配體與受體的特異性結(jié)合,在納米粒表面嵌入葉酸殘基,可實(shí)現(xiàn)對癌細(xì)胞的主動(dòng)靶向作用。Hattori等[9]以前列腺癌細(xì)胞和口腔癌細(xì)胞為研究對象,分別觀察葉酸-聚乙二醇-二硬脂酸磷脂酰二乙胺(f-PEG-DSPE)修飾的納米粒對二者細(xì)胞膜的穿透性。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)3mmol·L-1 f-PEG2000-DSPE修飾的納米粒僅對前列腺癌細(xì)胞有較高穿透性,而10mmol·L-1f-PEG5000-DSPE修飾的納米粒對二者均有較高穿透性。說明通過修飾后的納米粒與受體的特異性結(jié)合,可提高藥物對癌細(xì)胞的主動(dòng)靶向性。

Zhang等[10]以人體乳腺癌細(xì)胞BT-20為研究模型,分別對經(jīng)乙二醇、葉酸以及乙二醇—葉酸修飾和未經(jīng)任何修飾的納米粒對生物膜的透過能力進(jìn)行比較。研究發(fā)現(xiàn),極少量未經(jīng)修飾的納米粒可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),而乙二醇—葉酸修飾的納米粒藥進(jìn)入細(xì)胞的量最多,表明對納米粒表面進(jìn)行恰當(dāng)?shù)男揎椏商岣呱锬さ牧鲃?dòng)穿透性,加大癌細(xì)胞對藥物的攝取量。

4 結(jié)語

納米粒在抗癌藥物載體的作用機(jī)理、制備方式及藥力活性等方面取得巨大進(jìn)展。納米粒藥物載體是將納米生物學(xué)技術(shù)與藥學(xué)技術(shù)相結(jié)合的產(chǎn)物?？蛇x擇不同的載藥方式,提高藥物分子穿透細(xì)胞膜的能力,經(jīng)恰當(dāng)修飾后的納米粒可加大癌細(xì)胞對藥物的攝取量,提高藥物對癌細(xì)胞的主動(dòng)靶向性。雖然納米粒藥物載體在癌癥治療方面有著極大研究價(jià)值,但目前仍在實(shí)驗(yàn)階段,測得的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)也需要大量臨床實(shí)踐來證實(shí)。

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