孫傳鑄，白麗君*，牛璇，陳紅艷，陳鵬，張明，勞力行

1.西安交通大學生命科學與技術學院，生物醫(yī)學信息工程教育部重點實驗室，西安 710049

2.西安交通大學第一附屬醫(yī)院影像科，西安 710061

3.首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院放射科，北京 100050

4.首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院針灸中心，北京 100010

5.香港大學中醫(yī)藥學院，香港

6.美國馬里蘭大學醫(yī)學院結(jié)合醫(yī)學中心，巴爾的摩 21201

針刺作為一種補充與替代醫(yī)療方式，近年來在國際范圍掀起了應用熱潮。雖然針刺已獲得了廣泛的社會認可，但針刺潛在的生理生物學機制仍然是一個懸而未決的科學問題，仍需進行更為深入的研究。在眾多的問題中，針刺效應所涉及的中樞神經(jīng)傳導通路的相關證據(jù)還很缺乏。

至今，絕大多數(shù)神經(jīng)影像研究著重探討針刺即時效應中樞神經(jīng)響應的空間分布。事實上，針刺存在兩個特征性的作用階段：(1)針刺捻針操作階段，這一過程主要涉及對深層組織的刺激(表皮刺戳)以及機體對組織傷害的生化反應；(2)針刺刺激結(jié)束后的持續(xù)性效應作用階段。人類行為和動物研究得到的實驗證據(jù)也表明：針刺鎮(zhèn)痛存在一個顯著特征，即針刺的持續(xù)性效應，即針刺作用需要經(jīng)歷一段時間才可到達峰值，然后逐漸回歸到基線水平[1-3]。研究者還證實針刺單純的物理刺激和針刺的持續(xù)性效應，可以激活大腦許多重疊腦區(qū)[4-7]。因此，考量針刺引發(fā)大腦的動態(tài)響應變化的過程模式，對于理解針刺的中樞神經(jīng)作用機制就顯得至關重要。

針刺類似于一項復雜的體感刺激過程，需要大腦特定腦區(qū)信息的流動和整合，因此腦網(wǎng)絡連接度分析特別適宜于此項問題的解決。采用獨立成分分析的研究報道表明，真針刺相較于對照組，可以引起默認腦網(wǎng)絡和感覺運動腦網(wǎng)絡內(nèi)部核團間連接度的增加，并與副交感神經(jīng)的輸出信號顯著相關[8]。我們最近的研究也提出針刺可以進一步增強反相關腦網(wǎng)絡的二分性，并且主要對凸顯網(wǎng)絡產(chǎn)生特異性調(diào)節(jié)，特別是旁邊緣系統(tǒng)的腦區(qū)和腦干[6]。雖然目前研究已得到了一些有價值的研究證據(jù)，但仍有一些重要問題亟待解決：(1)這些被針刺調(diào)節(jié)的廣泛腦網(wǎng)絡區(qū)域間是否存在因果作用關系，是否可以為針刺功能特異性相關的信息流動作出解釋；(2)刺激后的靜息狀態(tài)的因果相互作用拓撲結(jié)構是否與先前的刺激狀態(tài)有關。

為了回答這些問題，我們首先對比針刺足三里穴和旁開非經(jīng)非穴即時效應所引發(fā)的大腦激活響應，接著應用多元格蘭杰因果有效連接分析對腦區(qū)間的信息流動以及方向性進行判定，并由此推測針刺在刺激操作階段及持續(xù)性效應階段是否會引發(fā)其功能特異性的調(diào)節(jié)機制[9]。近些年，格蘭杰因果分析在腦認知研究方面得到了廣泛應用，已成為一種適用于神經(jīng)生理學數(shù)據(jù)的頻率和時間域指標來評價神經(jīng)元之間相互作用方向性的有效研究途徑[10-12]。該方法認為如果第二個時間序列與第一個時間序列之間存在因果關系的相互影響，則可以通過包含第二個時間序列的過去信息來提高對第一個時間序列的自回歸預測。在這個研究中，因果作用關系的研究通過多元格蘭杰因果分析的直接傳遞函數(shù)(direct transfer function)來實現(xiàn)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

為了降低被試者間差異性的影響，16名被試者均為在校大學生，男女各8名；平均年齡(22.5±1.8)歲，身體狀況良好，無針刺過敏反應，經(jīng)Edinburgh利手問卷調(diào)查均為右利手；被試者及其一級親屬無精神病史，頭部無損傷，近1個月內(nèi)無藥物服用經(jīng)歷；無任何fMRI掃描禁忌。在向被試者詳細說明實驗具體實施步驟后，被試者個人自愿簽訂了由西部中國醫(yī)院委員會的人類計劃制定的同意協(xié)議書。本實驗同時也符合赫爾辛基宣言的內(nèi)容。

目前針刺的fMRI研究大都采用多組塊實驗設計模式，fMRI技術的實驗研究基于如下假設：大腦對于刺激的反應是線性時不變的，只存在相應刺激階段和基線狀態(tài)。由于針刺行為是緩慢發(fā)展并發(fā)揮作用的，針刺的血液動力學響應與多組塊實驗設計的基本假設是不相符的[7]。除此以外，在短時間內(nèi)使用多個刺激模塊，研究人員可能無法區(qū)分當前的大腦活動是由針刺引起的還是受其延遲效應的影響。在本實驗中，采用了一個全新的實驗模式：非重復事件相關的功能MRI實驗設計來研究針刺的持續(xù)性效應。

本實驗包括三個步驟。靜息狀態(tài)持續(xù)12.5 min。針刺真穴和針刺假穴均采用非重復事件相關的實驗設計模式，持續(xù)1.5 min的針刺，兩次刺激之間有1分鐘的靜息掃描，針刺結(jié)束后仍有12.5 min的靜息掃描。實驗設計對被試者盲試，要求被試者保持放松并且不要有太多的思緒。在實驗進行過程中，要求被試者閉眼休息，以避免被試者觀察到正在實施的刺激類型。根據(jù)實驗過后參與者的報告，他們申明在整個實驗過程中保持著清醒狀態(tài)。針刺足三里與針刺假穴的實驗順序完全偽隨機，對于所有被試者實施順序完全平衡。為了避免針刺后效應的影響，2次針刺實驗之間至少相隔72 h[7]。

針刺真穴組選取右腿足三里穴。該穴被廣泛用于臨床針刺鎮(zhèn)痛以及內(nèi)臟調(diào)節(jié)，是針刺機理研究中普遍采用的穴位。針刺操作過程選用無菌、一次性、不銹鋼針(直徑為0.2 mm，長為40 mm)；入針深度為2～3 cm，針刺刺激采用平補平瀉提拉捻轉(zhuǎn)的手法，旋轉(zhuǎn)頻率為1 Hz；所有被試者的針刺過程均由1名具有專業(yè)資格的中醫(yī)針灸師來完成。針刺假穴是由1名經(jīng)驗豐富的針灸師設計的，刺激點為非經(jīng)非穴(足三里旁開2～3 cm處)；并且與針刺真穴具有相同的刺激深度，刺激強度和操作方法。

在針刺實驗結(jié)束后，要求每名被試者對實驗過程中體驗的得氣感按以下的幾個維度進行打分(10分VAS量表)，酸、麻、脹、冷、熱、尖銳痛、鈍痛、重、麻刺感、癢、持續(xù)疼、擠壓感。打分量表的評定標準為：1～3 輕度，4～6 輕度不適，7～8 不適，9～10 極度不適，10以上為無法忍受[13]。

1.2 數(shù)據(jù)采集和分析

實驗采用GE公司的3.0 T 的MR掃描儀。一個頭部固定器用來防止頭動影響。32個軸位片(參數(shù)：FOV 240 mm×240 mm，matrix 64×64，thickness 5 mm)，平行于AC-PC平面和覆蓋使用T2加權單次獲得全腦，功能圖像采用BOLD對比梯度回旋脈沖序列(參數(shù)為：TR 1500 ms,TE 30 ms，flip angle 90°)。在進行功能掃描之前，結(jié)構掃描以1 mm×1 mm×1 mm的體素進行結(jié)構定位，并且使用3D MRI序列進行掃描(參數(shù)：TR 2700 ms，TE 3.39 ms，matrix 256×256,FOV 256 mm×256 mm，fl ip angle 7°，slice thickness 1 mm)。

1.3 數(shù)據(jù)預處理

采用統(tǒng)計參數(shù)圖分析軟件(SPM5,http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)。首先，采用最小二乘法對功能數(shù)據(jù)進行頭動校正(所有被試者的頭動距離平均都未超過1 mm，旋轉(zhuǎn)角度未超過一度)；其次，對校正后的數(shù)據(jù)利用MNI標準模板進行空間標準化，并將體素沖切到2 mm×2 mm×2 mm。最后，采用6 mm FWHM的高斯核函數(shù)對數(shù)據(jù)進行平滑，以達到降低噪聲，提高信噪比的目的。數(shù)據(jù)都被顏色標記并且映射到Talairach空間[14]。

1.4 從格蘭杰因果分析中得到有效連接網(wǎng)絡

為了探索在不同針刺刺激下腦網(wǎng)絡的不同交互作用關系，將真針與假針在即時效應階段的差異性腦區(qū)作為感興趣區(qū)域，并進行后續(xù)的格蘭杰因果分析。在廣泛的邊緣系統(tǒng)和皮層下區(qū)域，針刺真穴組和針刺假穴組相比，大腦表現(xiàn)了增強的激活響應(P＜0.005，F(xiàn)DR 校正8個連續(xù)體素 的空間范圍)。降低的激活響應區(qū)域并未達到統(tǒng)計顯著值。對于雙側(cè)激活區(qū)域，只選擇T值較大的側(cè)別作為代表。最終，我們挑選了15個感興趣區(qū)域點應用于隨后的格蘭杰因果分析方法中。以每個區(qū)域的峰值坐標點為中心做6 mm半徑的球型區(qū)域提取時間序列，并將時間序列進行平均。格蘭杰因果分析方法使用了直接傳遞函數(shù)(DTF)[9]，在選定的種子點中計算時間序列的多元自回歸模型。在這項研究中，我們還采用了加權直接傳遞函數(shù)用來加強直接連接并抑制間接連接的影響[8，10，15]。為了實現(xiàn)連接強度的顯著性檢驗，采用替代性數(shù)據(jù)產(chǎn)生2500次隨機采樣的數(shù)據(jù)分布，同時利用這一數(shù)據(jù)分布計算DTF值[9，15-16]，最后將DTF值和空的分布通過P值為0.01的單邊檢測進行比對(多重比較的FDR校正)。

2 結(jié)果

2.1 行為數(shù)據(jù)結(jié)果

對被試者報告的得氣感12種類型的體驗頻率進行了統(tǒng)計。其中，相較于針刺假穴，麻(真針：43.4%；假針：22.1%，P＜0.01)，脹(真針：58.9%，假針：21.7%，P＜0.005)，和酸(真針：68.3%，假針：23.8%，P＜0.0005)這三種感覺在針刺足三里后出現(xiàn)頻率較高(Fish檢驗)。體驗強度也進行了統(tǒng)計。針刺足三里以及針刺假穴所引發(fā)得氣感的平均強度基本相等(足三里2.4±1.7；假穴2.2±1.9)，強度值都比較低(輕度到中度)。

2.2 即時刺激效應下的有效連通網(wǎng)絡

因果連接圖借助箭頭的粗細表示因果影響的強度(圖1)。 顯著的路徑權重在圖1中呈現(xiàn)，同一方向和相反方向的變化表征bold信號在2個感興趣區(qū)域間的正相關性和反相關性。從連接圖中可以看出，對于真針，背側(cè)丘腦中部是腦網(wǎng)絡的中樞，與背外側(cè)前額葉以及殼核有雙向連接，同時投射信號到前腦島。背外側(cè)前額葉和殼核存在雙向作用，也同時投射到前腦島。與丘腦內(nèi)側(cè)上行的神經(jīng)通路相比，丘腦外側(cè)的連接主要位于軀體感覺皮層。從腹后側(cè)丘腦產(chǎn)生的路徑通常都直接指向初級體感區(qū)和次級體感區(qū)。初級體感區(qū)和次級體感區(qū)以及腹 后側(cè)丘腦都有雙向作用，同時傳到前額下部腦區(qū)。而針刺假穴，網(wǎng)絡構成節(jié)點和針刺真穴一樣。然而，傳出的中心主要位于腹后側(cè)丘腦，指向初級體感區(qū)和次級體感區(qū)。受到前腦島和下前額腦區(qū)影響的背外側(cè)前額葉，也將控制信號傳向初級體感區(qū)。

圖1 多元格蘭杰因果連接度圖[真針(上面)，假針(下面)]。路徑權值(任意單位)的相對強度分別由箭頭的寬度表示。實際路徑的權重分別列于表1，2。SI：初級體感區(qū)；SII：刺激體感區(qū)；AI：前腦島；OFC：前額眶部；DLPFC：背外側(cè)前額葉皮質(zhì)；Amy：杏仁核；PAG：中腦導水管周圍灰質(zhì)；SMA：輔助運動區(qū)；Tha MDvc：中央背側(cè)丘腦；Tha VPL：腹后側(cè)丘腦；PCC：后扣帶回；pC：楔前葉；Hypo：下丘腦；IPL：頂下小葉；L：左；R：右 圖2 在不同的靜息條件下的多重格蘭杰因果連接度：針刺真穴前(頂部)， 針刺假穴后(中間)和靜息狀態(tài)(底部)。路徑權值(任意單位)的相對強度分別由箭頭的寬度表示。AI：前腦島；DLPFC：背外側(cè)前額葉；SI：初級體感區(qū)；SII：次級體感區(qū)；OFC：前額眶部；Amy：杏仁核；PAG：中腦導水管周圍灰質(zhì)；SMA：輔助運動區(qū)；Tha MDvc：中央背側(cè)丘腦；Tha VPL：腹后側(cè)丘腦；PCC：后扣帶回；pC：楔前葉；Hypo：下丘腦；IPL：頂下小葉；L：左；R：右Fig.1 Multivariate Granger causality connectivities among selected ROIs(ACUP＞SHAM,P＜0.005 uncorrected)in ACUP(top)and SHAM(bottom).Relative strengths of path weights(in arbitrary units)were indicated by the width of arrows.The actual path weights were tabulated in Table I and II.Abbreviations:SI:primary somatosensory cortex.SII:secondary somatosensory cortex.AI:anterior insula.OFC:orbital frontal cortex.DLPFC:dorsolateral prefrontal cortex.Amy:amygdale.PAG:periaqueductal gray.SMA:supplementary motor area.Tha MDvc:mediodorsal nucleus of thalamus.Tha VPL:ventroposterior lateral of thalamus.PCC:posterior cingulate cortex.pC:precuneus.Hypo:hypothalamus.IPL:inferior parietal lobule.L-left:R-right.Fig.2 Multivariate Granger causality connectivity under different resting conditions:PARS(top),PSRS(middle)and Rest(bottom).Relative strengths of path weights(in arbitrary units)were indicated by the width of arrows.The actual path weights were tabulated in Table III,IV and V.Abbreviations:SI:primary somatosensory cortex.SII:secondary somatosensory cortex.AI:anterior insula.OFC:orbital frontal cortex.DLPFC:dorsolateral prefrontal cortex.Amy:amygdale.PAG:periaqueductal gray.SMA:supplementary motor area.Tha MDvc:mediodorsal nucleus of thalamus.Tha VPL:ventroposterior lateral of thalamus.PCC:posterior cingulate cortex.pC:precuneus.Hypo:hypothalamus.IPL:inferior parietal lobule.L:left.R:right.

2.3 持續(xù)針刺效應下的有效連接網(wǎng)絡

格蘭杰因果分析表明：在靜息狀態(tài)時，凸顯網(wǎng)絡的前腦島和其他網(wǎng)絡節(jié)點有最多數(shù)量的因果聯(lián)系(hypothalamus，PAG，MDvc and putamen)；凸顯網(wǎng)絡的傳出主要指向缺省模式網(wǎng)絡里的后扣帶回/楔前葉和頂下小葉，以及中央執(zhí)行腦區(qū)里的背外側(cè)前額葉，下前額腦區(qū)和輔助運動區(qū)(圖2)。由凸顯網(wǎng)絡里的節(jié)點指向前腦島的路徑都呈現(xiàn)明顯的共變關系，而由前腦島指向中央執(zhí)行腦區(qū)和缺省模式網(wǎng)絡節(jié)點大都呈現(xiàn)反共變的關系。前腦島的輸入和輸出信號相對平衡，可能是惟一的產(chǎn)生中央執(zhí)行腦區(qū)和缺省模式網(wǎng)絡交叉點的控制信號的位置。后扣帶回、楔前葉作為缺省模式網(wǎng)絡中因果導入中心，后扣帶回、楔前葉被其他網(wǎng)絡中的節(jié)點驅(qū)動，包括頂下小葉和杏仁核的內(nèi)側(cè)顳葉。值得注意的是，傳入后扣帶回、楔前葉最強的信號來源于前腦島。

相較于靜息狀態(tài)，真針前的每個節(jié)點的因果關系的強度和指向均呈現(xiàn)不同的模式(圖2)：和6個節(jié)點均存在顯著的指向關系，6個節(jié)點有顯著的被指向關系。前腦島仍然是中央執(zhí)行腦區(qū)和缺省模式網(wǎng)絡節(jié)點中心。前腦島與其他節(jié)點的相互作用形成一些共變和異變的路徑：由前腦島傳出指向中央執(zhí)行腦區(qū)中的背外側(cè)前額葉和下前額腦區(qū)，從缺省模式網(wǎng)絡腦網(wǎng)絡的后扣帶回和頂下小葉傳入指向前腦島。除此以外，觀察到前腦島和凸顯網(wǎng)絡中的其他節(jié)點有相對增加的因果關系：下丘腦和中央背側(cè)丘腦。在每個節(jié)點的因果影響中，由下丘腦指向中腦導水管周圍灰質(zhì)最強。另一方面，在假針的情況，格蘭杰因果分析連接圖則表現(xiàn)的更為稀疏。與靜息情況下相比，從背外側(cè)前額葉傳到初級體感區(qū)的因果關系相對增強。在這個環(huán)路中，初級體感區(qū)有一個相對更高的傳入情況，主要從后扣帶回/楔前葉、背外側(cè)前額葉和次級體感區(qū)傳入。此外，和針刺真穴相比，針刺假穴在凸顯網(wǎng)絡腦網(wǎng)絡中的前腦島節(jié)點與其他節(jié)點之間的因果關系表現(xiàn)不顯著。

圖3 針刺真穴和針刺假穴的中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)通路。因果相互作用主要包括由丘腦發(fā)出上行傳導路徑，以及來自額葉皮質(zhì)到體感區(qū)的自上而下的控制信號。AI:前腦島；DLPFC：背外側(cè)前額葉；SI：初級體感區(qū)；SII：次級體感區(qū)；OFC：前額眶部；M：中央背側(cè)丘腦；L：腹后側(cè)丘腦；Pu：殼核；IPL：頂下小葉；SMA：輔助運動區(qū) 圖4 不同靜息狀態(tài)下的中樞神經(jīng)通路（Rest：純靜息態(tài)；PARS：針刺真穴的后靜息；PSRS：針刺假穴的后靜息）。PCC/pC：后扣帶回/楔前葉；IPL：頂下小葉；DLPFC：背外側(cè)前額葉；OFC：前額眶部；SII：次級體感區(qū)；AI：前腦島；Pu：殼核；Am：杏仁核；M：中央背側(cè)丘腦；L：腹后側(cè)丘腦；H：下丘腦；P：中腦導水管周圍灰質(zhì)；Cere：小腦Fig.3 The schematic illustration refers to neural circuits involved in ACUP and SHAM.The neural substrates involving the casual interaction networks were generally the same under both conditions.Their causal interactions mainly included the ascending path from the thalamus as well as the top-down control signal from the frontal cortices to the somatosensory areas.Abbreviations:AI:anterior insula.DLPFC:dorsolateral prefrontal cortex.SI:primary somatosensory cortex.SII:secondary somatosensory cortex.OFC:orbital frontal cortex.M:mediodorsal nucleus of thalamus.L:ventroposterior lateral of thalamus.Pu:putamen.IPL:inferior parietal lobule.SMA:supplementary motor area.Fig.4 The schematic illustration refers to heterogeneous neural pathways under different resting conditions(PARS,PSRS and Rest).At least three neural circuits anchored by the AI were involved in the PARS.Neural pathway central to processing the emotion-motivation aspects(AIOFC-Am-P)(A).Antinociceptive action of the inhibitory system(AI-H-P)(B).mediating infl uence of sensory processes(AI-SII-SI)(C).By contrast,the primary pathway during the PSRS was from frontal cortices to somatosensory areas.During the Rest,the AI had the highest number of causal infl ow connections from other nodes within the SN(H,P,M and Pu),its outfl ows mainly directed to the PCC/pC and IPL within the DMN,as well as the DLPFC,OFC and SMA within the CEN.Abbreviations:PCC/pC:posterior cingulate cortex/precuneus.IPL:inferior parietal lobule.DLPFC:dorsolateral prefrontal cortex.OFC:orbital frontal cortex.SII:secondary somatosensory cortex.SI:primary somatosensory cortex.AI:anterior insula.Pu:putamen.Am:amygdale.M:mediodorsal nucleus of thalamus.L:ventroposterior lateral of thalamus.H:hypothalamus.P:periaqueductal gray.Cere:cerebellum.

3 討論

目前的研究考察了在針刺刺激的即時效應階段和持續(xù)性效應階段(刺激后的動態(tài)觀測用來判斷因果腦網(wǎng)絡作用關系的發(fā)展演變)，在針刺的不同階段存在不同腦區(qū)之間交互作用關系的動態(tài)重組。值得注意的是，不同腦區(qū)間的因果作用關系在針刺刺激結(jié)束后并沒有減弱。相反的是，腦區(qū)間的因果作用將進一步加強并且為其在針刺不同效應階段扮演的角色作出重要解釋。針刺足三里穴包含多級神經(jīng)回路，與之相關的大腦網(wǎng)絡則更加廣泛、更具時變效應。這些回路涉及編碼痛情緒相關腦區(qū)和抑制傷害性信息的腦區(qū)。不同干預措施的針刺方法(真穴與旁開假穴)存在潛在的異質(zhì)腦網(wǎng)絡，并且具備隨時間變化的動態(tài)重組特點。

以往的神經(jīng)影像學研究著重考察針刺中樞神經(jīng)響應的空間分布。較為一致的證據(jù)表明，廣泛的邊緣系統(tǒng)相關區(qū)域以及疼痛下行抑制通路成為構成針刺功能特異性的基石[5-7，13]。然而，傳統(tǒng)方法本身的局限已無法滿足針刺所涉及腦網(wǎng)絡內(nèi)部核團信息流動以及相應的動態(tài)信息重組而發(fā)揮作用的研究需求。隨著fMRI在探索腦區(qū)間系統(tǒng)時間響應關系方面敏感性的提高，可靠的證據(jù)支持時間響應關系可以通過刻畫fMRI的血液動力學方法追蹤神經(jīng)信號的改變來證實。通過應用fMRI來評價腦區(qū)間的協(xié)同加工機制以及利用時間測量方法來追蹤這些腦區(qū)之間信號流動的方向性，格蘭杰因果腦網(wǎng)絡可作為一種有效的研究方法之一[9，11]。多元格蘭杰因果分析的結(jié)果支持，針刺足三里穴與針刺假穴存在潛在不同的中樞神經(jīng)作用機制，信號調(diào)制會沿著不同的中樞神經(jīng)通路到達高級皮層(圖3)。外周刺激輸入的一個主要上升傳導脊髓通路是脊髓丘腦側(cè)束(STT)[17]。它主要投射在丘腦的軀體感覺區(qū)(VPL)，從這里出發(fā)，再投射至相應的大腦皮層區(qū)域(初級體感區(qū)、次級體感區(qū)),被命名為脊髓丘腦側(cè)束-丘腦-第一體感區(qū)、第二體感區(qū)神經(jīng)傳導通路。另一條主要的上行通路是沿著脊髓路徑至中間丘腦核，再投射至前腦島，被命名為脊髓-平行側(cè)枝-前腦島神經(jīng)傳導通路。脊髓丘腦側(cè)束-丘腦-初級體感區(qū)/次級體感區(qū)對于編碼識別感覺的強度和疼痛知覺的定性特征能力十分重要，推測直接通過脊髓的信息傳入至邊緣結(jié)構可能極大的參與了信息的自動化處理和與身體覺醒和情緒相關的行為[18]。通過探測在針刺狀態(tài)下腦區(qū)的因果作用關系，預測了針刺足三里穴可能會引起從多條脊髓上升通路傳導的與疼痛有關的信息(脊髓丘腦側(cè)束-丘腦-初級體感區(qū)、次級體感區(qū)和脊髓-平行側(cè)枝-前腦島)，而針刺假穴僅存在脊髓丘腦側(cè)束-丘腦-初級體感區(qū)、次級體感區(qū)這條神經(jīng)通路的傳導。綜合以上結(jié)論表明：不同條件下可能引發(fā)不同的中樞神經(jīng)上行傳導通路，而中樞神經(jīng)加工回路所提供的自上而下的調(diào)制通路幾乎是一樣的。背外側(cè)前額葉皮質(zhì)對疼痛下行抑制區(qū)域與疼痛信號加工腦區(qū)的至上而下的調(diào)節(jié)通路(初級體感區(qū)和丘腦)。這些神經(jīng)回路的建立出現(xiàn)在即時針刺階段，更多腦區(qū)之間功能特異性的交互作用則表現(xiàn)在針刺持續(xù)性效應階段。

在純靜息狀態(tài)時，后扣帶回成為一個網(wǎng)絡中樞，直接影響著默認網(wǎng)絡中的其他節(jié)點(圖4)。這個結(jié)果與以往的神經(jīng)影像學的發(fā)現(xiàn)相一致，即后扣帶回可能在信息加工和默認網(wǎng)絡中的腦區(qū)間交互作用方面占據(jù)重要地位[17]。一系列的論文研究采用無任務的、固有連接性的分析，已經(jīng)表明大腦組成廣泛分布的反相關功能腦網(wǎng)絡；“缺省模式”下大腦活動的潛在腦網(wǎng)絡，主要在靜息狀態(tài)時出現(xiàn)并且在各種有目的的任務狀態(tài)時會大幅度衰減[17]。在這兩種刺激干預措施實施后，后扣帶回由靜息狀態(tài)的信息流的目的地，轉(zhuǎn)變?yōu)橹饕蛑醒雸?zhí)行網(wǎng)絡投射的信息源。關于這個現(xiàn)象的功能意義占主導地位的假設表明：在一個新的特定任務執(zhí)行時，信息的處理從通常主要參與默認網(wǎng)絡的區(qū)域轉(zhuǎn)移至與執(zhí)行當前任務相關的腦區(qū)。這些證據(jù)佐證一個觀點：固有腦網(wǎng)絡間的因果信息流動，在針刺干預后，向著與針刺刺激功能特異性相關的腦區(qū)發(fā)生了轉(zhuǎn)移與重新分配。

因果關系圖表明在針刺的持續(xù)性效應中前腦島是信息流入與流出的交互中心節(jié)點。我們發(fā)現(xiàn)，杏仁核接收前額腦區(qū)的信息流入，而信息流出卻投射到中央導水管周圍灰質(zhì)。前額下部腦區(qū)與杏仁核之間的信息流動主要完成對疼痛這種伴有顯著情緒刺激的識別，進而產(chǎn)生對響應刺激的應對情感狀態(tài)，影響疼痛中負性情緒的表達[19-20]。前額下部腦區(qū)-杏仁核通路的具體功能尚不明確，但可能反映了一種自上而下的參與針刺行為情緒調(diào)節(jié)相關的控制信號。從杏仁核到中腦導水管周圍灰質(zhì)的路徑則表現(xiàn)為一個自上而下的控制信號傳遞。

這種顯著的相互作用部分是由于杏仁核參與了傷害性信息的調(diào)制過程，可能介導傳遞至中腦導水管周圍灰質(zhì)[14]。此外，本研究結(jié)果還表明可能通過這一路線的感覺信號是由前腦島發(fā)出而傳到下丘腦，最后傳至中腦導水管周圍灰質(zhì)。下丘腦具有極為豐富的內(nèi)啡肽神經(jīng)元分布并且會直接對下行抑制通路上的重要核團中腦導水管周圍灰質(zhì)產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，以往研究也表明這樣的調(diào)節(jié)方式在針刺鎮(zhèn)痛作用的發(fā)揮中至關重要[7，12，21-23]。中腦導水管周圍灰質(zhì)傳遞到脊髓背角，構成了下行鎮(zhèn)痛系統(tǒng)輸出通道[24]。 這些結(jié)構之間的因果關系表明針刺中樞神經(jīng)傳導通路包括了下行抑制通路系統(tǒng)[25-27]。

本研究借助非重復事件相關的設計模式和格蘭杰因果有效連接度分析方法，考察了針刺刺激所發(fā)揮復雜中樞神經(jīng)調(diào)控機制的實驗現(xiàn)象，以及所涉及的可能中樞神經(jīng)傳導通路。結(jié)果表明：大腦網(wǎng)絡應對不同的干預措施(真穴位與假穴針刺)將引發(fā)異質(zhì)性腦區(qū)間的傳導信息重組，特別是表現(xiàn)在針刺持續(xù)性效應階段。據(jù)推測，這種重組存在隨時間變化的動態(tài)過程，其中一些相關(或反相關)區(qū)域可能只在針刺的“延遲效應”階段呈現(xiàn)。針刺不同作用階段涉及不同的因果腦網(wǎng)絡的重組對理解針刺涉及發(fā)揮復雜多系統(tǒng)效應提供了實驗證據(jù)支持，但該初步結(jié)論還需進一步證實。

[References]

[1]Mayer DJ,Price DD,Rafi i A.Antagonism of acupuncture analgesia in man by the narcotic antagonist naloxone.Brain research,1977,121(2):368.

[2]Pomeranz B,Chiu D.Naloxone blockade of acupuncture analgesia:endorphin implicated.Life Scien,1977,19(11):1757.

[3]Price DD,Rafii A,Watkins LR,et al.A psychophysical analysis of acupuncture analgesia.Pain,1984,19(1):27-42.

[4]Bai L,Qin W,Liang J,et al.Spatiotemporal modulation of central neural pathway underlying acupuncture action:a systematic review.Current Med Imaging Review,2009,5(3):167-173.

[5]Bai L,Qin W,Tian J,et al.Detection of dynamic brain networks modulated by acupuncture using a graph theory model.Prog Nat Sci,2009,19(7):827-835.

[6]Bai L,Qin W,Tian J,et al.Acupuncture modulates spontaneous activities in the anticorrelated resting brain networks.Brain Res,2009,1279:37-49.

[7]Bai L,Qin W,Tian J,et al.Time-varied characteristics of acupuncture effects in fMRI studies.Hum Brain Mapp,2009,30(11):3445-3460.

[8]Dhond RP,Yeh C,Park K,et al.Acupuncture modulates resting state connectivity in default and sensorimotor brain networks.Pain,2008,136(3):407-418.

[9]Stilla R,Deshpande G,LaConte S,et al.Posteromedial parietal cortical activity and inputs predict tactile spatial acuity.J Neurosci,2007,27(41):11091-11102.

[10]Dhamala M,Rangarajan G,Ding M.Analyzing information fl ow in brain networks with nonparametric Granger causality.Neuroimage,2008,41(2):354-362.

[11]Wang X,Chen Y,Ding M.Estimating Granger causality after stimulus onset:a cautionary note.Neuroimage,2008,41(3):767-776.

[12]Zhou Z,Chen Y,Ding M,et al.Analyzing brain networks with PCA and conditional Granger causality.Hum Brain Mapp,2009,30(7):2197-2206.

[13]Hui KK,Liu J,Marina O,et al.The integrated response of the human cerebro-cerebellar and limbic systems to acupuncture stimulation at ST 36 as evidenced by fMRI.Neuroimage,2005,27(3):479-496.

[14]Talaraich J,Tournoux P.Co-planar stereotactic atlas of the human brain.Thieme Medical Publishers,Weinheim:Wiley-VCH,1988:437-460.

[15]Deshpande G,LaConte S,James GA,et al.Multivariate Granger causality analysis of fMRI data.Hum Brain Mapp,2009,30(4):1361-1373.

[16]Kus R,Kaminski M,Blinowska KJ.Determination of EEG activity propagation:pair-wise versus multichannel estimate.IEEE Trans Biomed Eng.,2004,51(9):1501-1510.

[17]Fox MD,Snyder AZ,Vincent JL,et al.The human brain is intrinsically organized into dynamic,anticorrelated functional networks.Proc Natl Acad Sci U S A,2005,102(27):9673-9678.

[18]Treede RD,Kenshalo DR,Gracely RH,et al.The cortical representation of pain.Pain,1999,79(2):105-111.

[19]Schoenbaum G,Saddoris MP,Stalnaker TA.Reconciling the roles of orbitofrontal cortex in reversal learning and the encoding of outcome expectancies.Ann N Y Acad Sci,2007,1121:320-335.

[20]Tolle TR,Kaufmann T,Siessmeier T,et al.Region-specifi c encoding of sensory and affective components of pain in the human brain:a positron emission tomography correlation analysis.Ann Neurol,1999,45(1):40-47.

[21]Wu MT,Hsieh JC,Xiong J,et al.Central nervous pathway for acupuncture stimulation:localization of processing with functional MR Imaging of the brain-preliminary experience.Radiology,1999,212(1):133-141.

[22]Yu LC,Han JS.Involvement of arcuate nucleus of hypothalamus in the descending pathway from nucleus accumbens to periaqueductal grey subserving an antinociceptive effect.Internat J Neuroscien,1989,48(1-2):71-78.

[23]Chen FY,Shen ZW,Guan JT,et al.Observation of the relation between brain activity and de qi sensation with manual acupuncture at LI4(Hegu).Chin J Magn Reson Imaging,2011,2(2):112-117陳鳳英,沈智威,關計添,等.手法針刺合谷穴得氣與腦功能激活關系的探討.磁共振成像,2011,2(2):112-117.

[24]Vanegas H,Schaible HG.Descending control of persistent pain:inhibitory or facilitatory? Brain Res Brain Res Rev,2004,46(3):295-309.

[25]Peets JM,Pomeranz B.CXBK mice defi cient in opiate receptors show poor electroacupuncture analgesia.Nature,1978,273(5664):675-676.

[26]Ren K,Dubner R.Descending modulation in persistent pain:an update.Pain,2002,100(1-2):1-6.

[27]Takeshige C,Oka K,Mizuno T,et al.The acupuncture point and its connecting central pathway for producing acupuncture analgesia.Brain Res Bull,1993,30(1-2):53-67.