周祥惠，何繼東

（1.雅安市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，雅安 625000；2.雅安市第二人民醫(yī)院消化內(nèi)科，雅安 625000）

賁門失弛緩癥（achalasia of cardia）是一種病因未明的食管運動功能障礙性疾病。我國缺乏流調(diào)資料，而國外相關研究［1－5］表明，其年發(fā)病率和年患病率低，分別為0.5／10萬和8／10萬，以中青年多見，而60歲以上遲發(fā)病例發(fā)病率最高，且有逐漸上升趨勢，但未見明顯種族和性別差異。長期持續(xù)的賁門失弛緩癥患者發(fā)生食管惡性腫瘤危險顯著增加［6］。由于賁門失弛緩癥的病因及發(fā)病機制不明，其治療方法的發(fā)展受到了阻礙。近年來，臨床研究顯示內(nèi)鏡下注射肉毒桿菌毒素治療是一種簡單安全有效的新治療技術，具有較好的近期療效。國外報道［7］，肉毒桿菌毒素治療賁門失弛緩癥短期有效率可達65%，且安全，常應用于高齡、高?；颊?，不愿接受氣囊擴張和外科手術治療的患者，對食管下括約?。↙ES）壓力高的患者更有效。國外指南［8］同樣認為，對不適合擴張和外科手術治療的患者，肉毒桿菌毒素注射是一種簡單有效的方法。Richter［9］比較了治療賁門失弛緩癥的3種療法的療效和費用認為肉毒桿菌毒素注射可能較為經(jīng)濟。

為獲得有關內(nèi)鏡下注射肉毒桿菌治療賁門失弛緩癥的最佳證據(jù)，本研究對已發(fā)表的隨機對照試驗（RCT）采用循證醫(yī)學的方法進行評價。

1 材料與方法

1.1 納入文獻標準

納入RCT文獻。研究對象為診斷明確的賁門失弛緩癥患者。干預措施：試驗組采用內(nèi)鏡下注射肉毒桿菌毒素治療；對照組為安慰劑、氣囊擴張或手術治療。結局指標包括短期和長期總體癥狀緩解率或有效率、單個癥狀緩解率或有效率、臨床復發(fā)率、癥狀積分改善情況、LES動力學改變、不良反應及并發(fā)癥發(fā)生率、生活質(zhì)量等?？傮w癥狀緩解率或有效率的療效評估（見表1）。

表1 癥狀積分標準

1.2 檢索策略

計算機檢索CBM（1978～2012.6）、CNKI（1979～2012.6）、MEDLINE（1950～2012.6）、PubMed（1950～2012.6）、EMbase（1970～2012.6）和 The Cochrane Library（2012年第2期）；手工檢索《中華消化內(nèi)鏡雜志》《中華消化雜志》和《中國內(nèi)鏡雜志》以及手工檢索相關會議論文集等。英文檢索詞包括：achalasia of cardia；achalasia；Intrasphincteric botulinum toxin injection；Botulinum Toxin。中文檢索詞包括：賁門失弛緩癥；內(nèi)鏡下注射肉毒桿菌；肉毒桿菌。

1.3 文獻篩選、資料提取及質(zhì)量評價

采集所有關于肉毒桿菌毒素治療賁門失弛緩癥的RCT研究，2位評價者獨立進行評價，并提取資料：基本信息、干預措施、結局指標和不良反應。通過討論或根據(jù)第3評價員意見解決存在分歧。方法學質(zhì)量評價采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的方法進行［10］。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用Revman 4.2統(tǒng)計分析軟件進行數(shù)據(jù)處理。各試驗間異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗，若無異質(zhì)性（P＞0.10），采用固定效應模型進行 Meta分析，存在異質(zhì)性則需分析可能原因，如存在臨床一致性，則選擇隨機效應模型進行Meta分析，若數(shù)據(jù)異質(zhì)性過大，僅進行描述性分析。計數(shù)資料計算OR值及其95%CI，各評價指標分析遵循ITT分析原則，偏倚分析采用漏斗圖。

2 結果

2.1 納入試驗的一般情況及質(zhì)量評估

初檢文章107篇，兩位研究者分別仔細閱讀題目及摘要后，排除綜述類文章、信件及非隨機對照試驗，篩選得到其中可能符合納入標準的文章20篇。仔細查閱全文后，最終納入18個試驗［10－27］885例患者，其中17篇為全文［10－12，14－27］，1 篇為會議摘要［13］國外研究12篇［10－18，25－27］，6 篇為國內(nèi)研究［19－24］，樣本量最大為 118例患者［19，25］，最小僅 13例［12］。所有試驗均有明確的納入和排除標準［10－27］。4篇試驗［14，16，17，25］采用計算機隨機方法；3篇試驗［11，14，15］對隨機方案進行了充分的隱藏。3篇試驗［10，11，15］采用雙盲，2篇試驗［12，24］采用單盲，所有試驗均明確指出兩組基線情況具有可比性。所有試驗均報告了退出失訪的情況。

2.2 統(tǒng)計分析結果

2.2.1 注射肉毒桿菌毒素治療與安慰劑比較 1）短期總有效率（＜6個月）：3篇研究［10－12］報告短期總有效率顯示，內(nèi)鏡下注射肉毒桿菌毒素治療組短期總有效率明顯高于安慰劑組 ［OR＝43.79，95%CI（7.39～259.49），P＜0.0001］（見圖1）。2）不良反應及并發(fā)癥發(fā)生率：1篇研究［10］報告，肉毒桿菌毒素治療組有5例患者出現(xiàn)注射后有一過性輕微胸痛，1例患者有輕微的燒心，1例患者有一過性面部皮疹；對照組3例出現(xiàn)注射后有一過性胸痛，自行緩解。治療組和對照組均未見明顯不良反應及并發(fā)癥發(fā)生。

2.2.2 注射肉毒桿菌毒素治療與氣囊擴張治療比較 1）短期總有效率（＜6個月）：12篇試驗［13－24］報告短期總有效率顯示，注射肉毒桿菌毒素治療組短期總有效率劣于氣囊擴張治療組［OR＝0.47，95%CI（0.30～0.73），P＝0.0007］（見圖2）；漏斗圖分析顯示有發(fā)表偏倚（見圖3）。2）長期總有效率（＞6個月）：9篇研究［13－16，20－24］報告長期總有效率顯示，注射肉毒桿菌毒素治療組長期總有效率劣于氣囊擴張治療組［OR＝0.31，95%CI（0.13～0.70），P＝0.005］（見圖4）。3）敏感性分析：排除分配方案隱藏不清的試驗后，納入2篇研究［14，15］Meta分析，結果顯示注射肉毒桿菌毒素治療組長期總有效率劣于氣囊擴張治療［OR＝0.12，95%CI（0.04～0.36），P＝0.0002］（見圖5）。4）臨床復發(fā)率：4篇研究［13－16］報告臨床復發(fā)率顯示，注射肉毒桿菌毒素治療組臨床復發(fā)率高于氣囊擴張治療 ［OR＝8.88，95%CI（3.31～23.79）；P＜0.0001］（見圖6）。5）不良反應及并發(fā)癥發(fā)生率：7篇研究［13，15，16，18，19，21，23］報告了不良反應及并發(fā)癥。其中1篇研究［13］只報道了交叉后的不良反應及并發(fā)癥發(fā)生率，無法納入Meta分析。納入6篇研究［15，16，18，20，21，23］結果顯示內(nèi)鏡下注射肉毒桿菌毒素治療低于內(nèi)鏡下氣囊擴張治療 ［OR＝0.14，95%CI（0.04～0.44），P＝0.0008］（見圖7）。

2.2.3 不同劑量和類型肉毒桿菌毒素之間的比較1篇［25］納入78例患者的研究結果顯示，治療1月后，注射100U肉毒桿菌毒素Botox（美國）與注射250U肉毒桿菌毒素Dysport（意大利）在改善癥狀及食管測量值效應上均有效，但差異無統(tǒng)計學意義，6月后，治療失敗率分別為10%和17.5%，隨訪期復發(fā)率分別為12%和24%，差異無統(tǒng)計學意義，表明兩種治療方法均有效。1篇［26］納入118例患者的研究結果顯示，不同劑量治療總體癥狀緩解率分別為50U組75%，100U2次注射組84%，200U組88%，且不良反應及并發(fā)癥發(fā)生無劑量依賴。在改善癥狀積分和LES壓力上各組比較差異無統(tǒng)計學意義。隨訪24個月后，癥狀復發(fā)率分別為50U組47%、100U2次注射組19%和200U組43%，表明100U2次注射組保持緩解率可能更有效，因而內(nèi)鏡下肉毒桿菌毒素100U1個月2次注射可能是最有效的治療策略。

圖1 注射肉毒桿菌毒素治療對賁門失弛緩癥短期總有效率的Meta分析

圖2 注射肉毒桿菌毒素治療與氣囊擴張治療比較對短期總有效率的Meta分析

圖3 漏斗圖分析提示存在發(fā)表偏倚

圖4 注射肉毒桿菌毒素治療與氣囊擴張治療比較對長期總有效率的Meta分析

圖5 排除分配隱藏不清楚試驗后的敏感性分析

圖7 注射肉毒桿菌毒素治療與氣囊擴張治療比較對不良反應及并發(fā)癥發(fā)生率的Meta分析

2.2.4 內(nèi)鏡下注射肉毒桿菌毒素治療與腹腔鏡下括約肌切開治療比較 1篇研究［27］結果顯示，內(nèi)鏡下肉毒桿菌毒素治療在癥狀積分改善上低于腹腔鏡Heller術治療［66%CI（57～75）vs 82%CI（76～89），P＜0.05）］；癥狀復發(fā)率高于腹腔鏡 Heller術，治療后2年無癥狀概率分別為34%和87.5%（P＜0.05），但內(nèi)鏡下肉毒桿菌毒素治療更安全。

3 討論

本系統(tǒng)評價結果顯示，內(nèi)鏡下注射肉毒桿菌毒素治療賁門失弛緩癥在短期有效率上明顯優(yōu)于安慰劑，且無明顯不良反應及并發(fā)癥發(fā)生。但3篇試驗樣本量共50例，最多的僅納入21例患者，且僅1篇試驗［12］對分配方案進行了充分隱藏，故還應繼續(xù)研究，提供更可靠的臨床證據(jù)。建議對不能耐受氣囊擴張或手術治療的患者可選擇該治療方法。氣囊擴張治療在臨床療效上總體優(yōu)于注射肉毒桿菌毒素治療，盡管在不良反應及并發(fā)癥發(fā)生率更高，但并無嚴重的不良反應及并發(fā)癥的發(fā)生，為此，氣囊擴張治療治療具有更好的長短期療效，且安全性仍較好。臨床醫(yī)師可依醫(yī)生技術水平及患者個體情況選擇治療方案。內(nèi)鏡下肉毒桿菌毒素注射治療與腹腔鏡Heller術治療研究［27］提示，在降低LES壓力上兩組比較差異無統(tǒng)計學意義，而腹腔鏡Heller術治療不良反應及并發(fā)癥發(fā)生更高。故建議對不能耐受氣囊擴張或手術治療的患者，推薦采用內(nèi)鏡下肉毒桿菌毒素注射治療，注射劑量［25，26］建議使用100U1個月2次注射的治療策略，但該研究方法學質(zhì)量較差，有待進一步研究。

總而言之，內(nèi)鏡下肉毒桿菌毒素注射治療簡便易行，具有較好的短期療效和安全性，是一種較好的治療選擇方案，但目前的研究存在質(zhì)量問題，今后應注意研究設計，提高研究質(zhì)量，以期為內(nèi)鏡下注射肉毒桿菌治療賁門失弛緩癥提供更可靠證據(jù)。

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