李斌 肖平

胃癌在世界范圍內(nèi)是最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率位于第4位，死亡率居第2位。在中國，胃癌發(fā)病占據(jù)全世界胃癌的47%；其中胃癌腹膜轉(zhuǎn)移是最常見的臨床表現(xiàn)，更是患者主要的致死原因[1]。然而，胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的機(jī)制仍不清楚，缺乏合理有效的診治手段。涉及到多角度、多方位、多層次的不同細(xì)胞、組織、器官及因子的相互作用，因此單一思維往往不能較全面和深刻的剖析其機(jī)制。筆者作為臨床腫瘤學(xué)負(fù)責(zé)老師，初步探討使用立體發(fā)散性思維在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移機(jī)制教學(xué)中的應(yīng)用。

1 立體思維的定義

立體思維（dimensional thinking），也稱整體思維或空間思維，需從多角度、多方位、多層次、多學(xué)科、多手段地考察、研究，力圖真實(shí)反映整體以及和其周圍事物構(gòu)成的立體畫面的思維形式。立體思維呈現(xiàn)多向性、立體性思維狀態(tài)[2]。

2 立體思維在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移機(jī)制教學(xué)中的應(yīng)用

2.1 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)生的可能過程 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜過程，包括3個(gè)連續(xù)的步驟：胃癌浸透胃壁漿膜層，游離癌細(xì)胞自漿膜面脫落入腹腔；游離癌細(xì)胞黏附于腹膜；癌細(xì)胞侵襲腹膜，形成新生毛細(xì)血管，沿血管周圍增殖[3]。但腹膜轉(zhuǎn)移機(jī)制不甚清楚，與其他惡性腫瘤比較，為何胃癌細(xì)胞容易轉(zhuǎn)移至腹膜？與血運(yùn)豐富的肺、肝臟及骨骼相比，為何腹膜是胃最常見的轉(zhuǎn)移部位？哪些胃癌或具有何種特征的胃癌細(xì)胞容易轉(zhuǎn)移至腹膜？胃癌腹膜轉(zhuǎn)移機(jī)制是否與同樣易出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移的卵巢癌或胰腺癌機(jī)制相同？可能涉及到多方位、多層面認(rèn)識，包括作為種子的胃癌細(xì)胞、作為土壤的腹膜、胃癌細(xì)胞與腹膜間相互作用、胃及腹膜的解剖結(jié)構(gòu)以及其組成細(xì)胞的作用、細(xì)胞因子及其腫瘤微環(huán)境作用、腫瘤大環(huán)境如機(jī)體免疫功能包括造血細(xì)胞在內(nèi)的骨髓源性細(xì)胞的作用等。

2.2 立體思維在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移機(jī)制教學(xué)中的應(yīng)用 單一的點(diǎn)、線、面思維模式具有顯著的局限性。因此，需用多向性、立體性思維對胃癌腹膜轉(zhuǎn)移機(jī)制進(jìn)行剖析，使人的智能最充分地發(fā)揮出來，并逐步上升為創(chuàng)造性思維能力。

2.2.1 點(diǎn)、線、面思維模式的應(yīng)用及局限性 點(diǎn)思維又叫零維思維，指思維固著于某個(gè)觀點(diǎn)或某個(gè)對象上面，具有凝固、僵化的缺點(diǎn)，如只觀察到胃癌腹膜轉(zhuǎn)移現(xiàn)象表面的點(diǎn)思維。這時(shí)，僅僅確定了思考的某個(gè)中心，而沒有將它展開或延伸，見圖1。

圖1 零維思維

線性思維，也稱一維思維，表現(xiàn)為單純縱向的思維方式。胃癌腹膜轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是部分侵襲性強(qiáng)的胃癌細(xì)胞，通過浸潤侵出漿膜面，并脫落種植在腹膜表面形成轉(zhuǎn)移灶，見圖2。

圖2 一維思維

平面思維又稱二維思維，是由縱橫兩維進(jìn)行擴(kuò)張而形成的思維。在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究中，除認(rèn)識到胃癌細(xì)胞自身的侵襲性惡性生物學(xué)行為，腫瘤微環(huán)境如細(xì)胞因子對胃癌細(xì)胞的趨化作用及促胃癌細(xì)胞增殖等，見圖3。

圖3 二維思維

2.2.2 立體思維的應(yīng)用 三維即立體思維，就是當(dāng)人們把胃癌腹膜轉(zhuǎn)移擴(kuò)大至作為人的整個(gè)機(jī)體中及其環(huán)境的相互作用時(shí)，便稱之為立體思維[4]，見圖4。X、Y、Z均可以看成思維的實(shí)軸，從橫向思維、縱向思維、貫穿垂直性思維等；同時(shí)加上機(jī)體通過釋放多種因子改變內(nèi)環(huán)境，形成促胃癌細(xì)胞腹膜轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移壁龕，即在三維上形成四維思維，構(gòu)建胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的多維機(jī)制。

橫向思維考慮胃癌細(xì)胞本身的侵襲性生物學(xué)行為及其相關(guān)因子，包括胃癌細(xì)胞對細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的降解能力[5]，如胃癌細(xì)胞分泌多種蛋白水解酶金屬基質(zhì)蛋白酶（MMP），降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜；胃癌細(xì)胞還分泌尿激酶型纖維蛋白溶解酶原激活因子（uPA），且與降解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的能力呈正相關(guān)。其次胃癌細(xì)胞的侵襲性生物學(xué)行為還包括種子黏附性，作為介導(dǎo)細(xì)胞間及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)選擇性黏附的結(jié)構(gòu)，黏附分子是細(xì)胞膜上的糖蛋白，其表達(dá)異常與瘤細(xì)胞的脫落和黏附于腹膜密切相關(guān)。胃癌細(xì)胞本身的活性也是其腹膜轉(zhuǎn)移的重要因素之一，癌細(xì)胞脫落入腹腔必須具有活性，才有可能引起術(shù)后腹膜種植轉(zhuǎn)移。

縱向思維則考慮腹膜間皮及基質(zhì)細(xì)胞與胃癌細(xì)胞的相互作用。胃癌細(xì)胞可通過釋放多種因子如腫瘤生長因子 -β（TGF-β）、肝細(xì)胞生長因子（HGF）、MMP等導(dǎo)致腹膜增厚、纖維化及凋亡，從而導(dǎo)致腹膜間皮細(xì)胞損傷，為胃癌細(xì)胞種植創(chuàng)造條件[6]。受損傷后的間皮細(xì)胞反作用于胃癌細(xì)胞促其遷移及侵襲，同時(shí)腹膜為腹腔游離癌細(xì)胞（FCC）提供種植及土壤的微環(huán)境以及腫瘤血管生長、土壤氣候環(huán)境-免疫狀態(tài)等[7]。另外，腹腔特殊結(jié)構(gòu)如乳斑是腹膜上的一種特殊淋巴樣組織，由巨噬細(xì)胞聚集為主伴隨少量淋巴細(xì)胞，肥大細(xì)胞圍繞著血管構(gòu)成的外觀，呈乳白色的斑塊；亦是包括胃癌在內(nèi)的腹腔內(nèi)腫瘤種植性轉(zhuǎn)移的特異性選擇點(diǎn)，與其豐富的血管密度及腹腔巨噬細(xì)胞功能的改變有關(guān)，其機(jī)制可能與胃癌細(xì)胞、腹膜間皮及巨噬細(xì)胞內(nèi)分泌或旁分泌TGF-β導(dǎo)致巨噬細(xì)胞功能改變相關(guān)[8]。

貫穿性垂直思維包括胃及腹膜的解剖特點(diǎn)。胃位于上腹部，周圍毗鄰許多臟器包括肝臟、膈肌、左側(cè)肋弓、胰腺、左腎及左腎上腺、膈肌和脾臟等，其前面及后方均覆蓋大量的腹膜，而腹膜自上腹部開始向下，一直延續(xù)至盆腔腹膜。同時(shí)腹膜由間皮細(xì)胞單層廣泛覆蓋于漿膜面和器官表面，具有多種特性以及特有解剖結(jié)構(gòu)如乳斑均有助于腫瘤黏附和侵襲等。

四維思維認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞能夠逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)殺傷而得以生存是侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵之一。機(jī)體及腹腔液中的T細(xì)胞功能逐步受到抑制，CD8+T細(xì)胞的含量增加及CD4+/CD8+T細(xì)胞比值下降。胃癌病灶常合并癌性潰瘍，可導(dǎo)致機(jī)體血小板活化，釋放如LPA等溶血磷脂酸，及幽門螺旋桿菌（H.P）促細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移等；同時(shí)，胃癌相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞，及其誘發(fā)的骨髓源性間充質(zhì)干細(xì)胞及造血前體細(xì)胞遷移至原發(fā)灶或胃癌細(xì)胞適宜的轉(zhuǎn)移灶如腹膜，并通過旁分泌或內(nèi)分泌細(xì)胞因子形成胃癌細(xì)胞腹膜轉(zhuǎn)移壁龕[9]。

3 發(fā)散性思維及其在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移機(jī)制認(rèn)識中的應(yīng)用

3.1 發(fā)散性思維 發(fā)散性思維（Divergent Thinking），又稱輻射思維、放射思維，是指大腦在思維時(shí)呈現(xiàn)的一種擴(kuò)散狀態(tài)的思維模式[10]。它表現(xiàn)為思維視野廣闊，思維呈現(xiàn)出多維發(fā)散狀。不少心理學(xué)家認(rèn)為，發(fā)散思維是創(chuàng)造性思維的最主要特點(diǎn)，是測定創(chuàng)造力的主要標(biāo)志之一。

圖4 立體思維

3.2 發(fā)散性思維的應(yīng)用 近年，越來越多的研究表明，腹膜損傷是胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的重要因素和先決條件。早在癌細(xì)胞黏附于腹膜之前，腹膜就已經(jīng)發(fā)生了纖維化改變，腹膜纖維化為胃癌腹膜轉(zhuǎn)移提供了必需的土壤，然而其分子機(jī)制不清楚。大量實(shí)驗(yàn)對腹膜透析所致的腹膜損傷及腹膜纖維化進(jìn)行了深入研究，取得了突破性成果[11]。TGF-β1是誘導(dǎo)腹膜間皮細(xì)胞損傷，發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的最重要因子，在腹膜損傷及腹膜纖維化中起關(guān)鍵作用，其次，包括細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期蛋白、炎癥因子及細(xì)胞因子異常，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶系統(tǒng)及小分子RNA等。而TGF-β1可由胃癌細(xì)胞及腹膜巨噬細(xì)胞分泌，通過發(fā)散性思維，提示TGF-β1可能是胃癌細(xì)胞作用損傷腹膜的重要因子，最近的研究也恰恰證明了這一點(diǎn)[12]。與其他惡性腫瘤相比，容易出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤還包括卵巢癌及胰腺癌等，而后兩者腹膜轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究較胃癌更為深入。有研究提示，LPA、S1P、PLD活性等可顯著促進(jìn)卵巢癌和胰腺癌的腹膜轉(zhuǎn)移，提示其可能在胃癌高腹膜轉(zhuǎn)移中的作用，近期部分實(shí)驗(yàn)已證明了LPA能顯著促進(jìn)胃癌細(xì)胞的侵襲力[13]。

同時(shí)，胃癌患者多合并和/或既往患有潰瘍病史及局部血小板活化等，伴有局部炎性反應(yīng)，釋放眾多的炎癥因子，包括IL-6、IL-8、LPA、PAF及TNF-α等。因大量研究已證實(shí)，上述炎癥因子與惡性腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，可能是導(dǎo)致胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的機(jī)制之一[14]。

近來實(shí)驗(yàn)研究表明，早期胚胎發(fā)育和腫瘤發(fā)生之間存在驚人的相似性。從發(fā)育生物學(xué)角度研究胚胎到腫瘤再從腫瘤回到胚胎，腫瘤發(fā)生和胚胎發(fā)育，兩者之間存在著錯(cuò)綜復(fù)雜的聯(lián)系和相關(guān)性。胚胎微環(huán)境也可以控制腫瘤細(xì)胞的生存和轉(zhuǎn)變腫瘤細(xì)胞的惡性表型。胃和腹膜均來源于內(nèi)胚層，提示胃癌細(xì)胞可誘導(dǎo)腹膜促使胃癌細(xì)胞胚胎發(fā)育的相關(guān)信號通路開放，或腹膜微環(huán)境為游離在腹腔的胃癌細(xì)胞轉(zhuǎn)變其更侵襲性惡性表型，發(fā)散性思維見圖5。

圖5 發(fā)散性思維

4 立體發(fā)散性思維在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移臨床轉(zhuǎn)化研究中的應(yīng)用價(jià)值

目前，胃癌診治進(jìn)展甚為緩慢。晚期胃癌患者的生存期平均為8～10個(gè)月，合并腹膜轉(zhuǎn)移的胃癌患者預(yù)后最差，生存期約為4～6個(gè)月，且缺乏有效的治療手段。單一定向性思維往往固化學(xué)生的思考問題方法，嚴(yán)重限制了醫(yī)學(xué)生的創(chuàng)新能力，阻礙了惡性腫瘤的研究進(jìn)展。

有效治療方法的發(fā)展和臨床應(yīng)用依賴于疾病的準(zhǔn)確診斷，真正有用的診斷必須為臨床醫(yī)生提示疾病的潛在性質(zhì)。隨著對人類腫瘤認(rèn)識的加深，人們逐步認(rèn)識到傳統(tǒng)上劃歸為一種疾病的人類腫瘤實(shí)際上應(yīng)該被劃分為不同疾病亞類。通過上述立體發(fā)散性思維，筆者可以發(fā)現(xiàn)，胃癌腹膜轉(zhuǎn)移是具有獨(dú)特特性的亞類。從具有腹膜損傷和侵襲的部分胃癌“種子癌細(xì)胞”，到具有趨化種子胃癌細(xì)胞的腹膜“土壤”，以及具有顯著促進(jìn)作用的炎癥因子、血管生成、巨噬細(xì)胞、血小板活化等的“肥料”的作用，在胃和腹膜解剖特點(diǎn)及位置關(guān)系的“地利”作用，加上機(jī)體環(huán)境包括免疫細(xì)胞、造血前體細(xì)胞、骨髓源性間充質(zhì)干細(xì)胞等“天時(shí)”作用，促使形成適合胃癌細(xì)胞生存的腹膜轉(zhuǎn)移龕。

通過立體發(fā)散性思維在臨床腫瘤學(xué)教學(xué)中的應(yīng)用，可啟發(fā)學(xué)生深入研究腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子與細(xì)胞機(jī)制。癌癥本質(zhì)上是一種分子疾病、一種基因疾病、一種信號通路病。目前僅限于單一器官進(jìn)行的疾病分類具有很大的局限性。發(fā)散性思維正是打破這一局限，在分子、細(xì)胞及基因水平上，將不同組織、器官及系統(tǒng)疾病，通過推理、演繹、對比，深入認(rèn)識到疾病的發(fā)生發(fā)展本質(zhì)，并加強(qiáng)原理推理和臨床數(shù)據(jù)循證醫(yī)學(xué)的交匯應(yīng)用，將有助于研發(fā)成功的抗癌治療藥物。

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