李贊

高血壓是冠心病、腦卒中、心臟衰竭的主要發(fā)病因素[1]。合理利用降壓藥可有效控制血壓，減少心血管疾病及其并發(fā)癥的發(fā)生[2]。長效鈣通道拮抗劑因為其降壓作用明顯、作用時間長、不良反應(yīng)較少及對靶器官具有良好的保護(hù)作用等優(yōu)勢，臨床應(yīng)用較為廣泛。鹽酸馬尼地平是一種親脂性的，第三代二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，具有高度選擇性[3]，由日本開發(fā)上市。本研究主要是通過隨機(jī)雙盲試驗對鹽酸馬尼地平片降壓的療效進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為隨機(jī)、雙盲、平行、陽性對照的臨床試驗。選取2011年9月-2013年12月在河南省中醫(yī)院門診就診的高血壓患者80例，18～65歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：輕、中度原發(fā)性高血壓患者，140 mm Hg≤坐位收縮壓（SBP）<180 mm Hg，90 mmHg≤坐位舒張壓（DBP）<110 mm Hg[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠或哺乳期婦女，已知或懷疑繼發(fā)性高血壓、既往腦血管意外、心肌梗死和心力衰竭、大動脈瘤和夾層動脈瘤、心絞痛、Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯、病竇綜合征及其他惡性和潛在惡性心律失常、心源性休克病史、電解質(zhì)紊亂、肝腎功能受損及血糖控制不佳的糖尿病患者，嚴(yán)重消化系統(tǒng)疾病和胃腸手術(shù)后有可能影響藥物吸收的患者，未經(jīng)治療的甲狀腺疾病、自身免疫病患者、從事駕船及高空作業(yè)等具有危險性操作的患者，同類藥物過敏，必須使用本試驗規(guī)定的禁用藥，試驗前3個月內(nèi)參加過其他臨床試驗，或臨床醫(yī)生認(rèn)為不適于參加本研究的其他患者[5]。所有患者均自愿簽署知情同意書。將患者隨機(jī)分為試驗組40例，男21例，女19例，平均（49.8±8.32）歲；對照組40例，男22例，女18例，平均（50.1±8.89）歲。兩組的年齡、體重指數(shù)（BMI）、病程、血壓、心率等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表l。

表1 兩組一般情況比較

1.2 方法 試驗藥：鹽酸馬尼地平片，規(guī)格：每片5 mg，許昌恒生制藥有限公司生產(chǎn)；對照藥：苯磺酸氨氯地平，規(guī)格：每片5 mg，輝瑞制藥股份有限公司生產(chǎn)。

給予兩周的安慰劑清洗，試驗組給予鹽酸馬尼地平片起始劑量為5 mg，1次/d，早8點服藥；4周后，若舒張壓≥90 mm Hg，則增加至10 mg，1次/d，早8點服藥，直至試驗結(jié)束，共8周。對照組給予苯磺酸氨氯地平，服用方法同試驗組。

1.3 觀察指標(biāo) 門診血壓及心率：安靜休息10 min后，取坐位，采用全自動血壓測量儀測量同一側(cè)上肢血壓。每次隨訪時間為上午8：00～10：00。在測量血壓后的1 min內(nèi)，測心率。治療前后，分別進(jìn)行體格檢查、心電圖及血常規(guī)、尿常規(guī)和血生化等安全性指標(biāo)的測定。

1.4 安全性評價 記錄所有報告和發(fā)現(xiàn)的不良事件并對與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)進(jìn)行分析。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 顯效定義為DBP下降≥10 mm Hg，并達(dá)到正常范圍，或者DBP雖未降至正常，但下降值≥20 mm Hg。有效定義為DBP下降值<10 mm Hg，但已達(dá)到正常范圍；或者DBP較治療前下降10～9 mm Hg，但未達(dá)到正常范圍；或者SBP較治療前下降30 mm Hg或以上，具備其中1項即為有效。無效定義為未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)者[6]?？傆行?顯效+有效。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)用SPSS 19.0 for windows統(tǒng)計包進(jìn)行處理分析。計量資料用（±s）表示，組內(nèi)及組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料采用 字2檢驗；P≤0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血壓和心率變化情況比較 兩組經(jīng)治療后，SBP和DBP均明顯降低，與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.00）；但是兩組間SBP和DBP降幅比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組用藥結(jié)束后，與治療前相比，心率并無顯著性變化（P>0.05）。見表2。對兩組治療前后的SBP值、DBP值和心率的差值進(jìn)行比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

表2 兩組治療前后的SBP、DBP和心率比較（±s）

表2 兩組治療前后的SBP、DBP和心率比較（±s）

*與本組治療前比較，P<0.05

組別 SBP mm Hg DBP mm Hg 心率 次/min 0周 8周 0周 8周 0周 8周試驗組（n=40）152.4±11.76 130.1±7.83* 98.6±5.07 81.2±0.87* 70.1±0.88 69.8±0.63對照組（n=40）151.6±10.76 129.2±7.34* 97.0±4.97 80.9±0.77* 70.7±1.02 70.1±0.27

表3 兩組治療前后SBP值、DBP值和心率的差值比較（±s）

表3 兩組治療前后SBP值、DBP值和心率的差值比較（±s）

組別 SBP（mm Hg）DBP（mm Hg）心率（次/min）試驗組（n=40）22.1±5.67 16.8±1.32 0.3±0.55對照組（n=40）22.5±5.38 16.1±1.51 0.5±0.46

2.2 兩組降壓療效 治療8周后，試驗組的降壓總有效率為82.5%（33/40），對照組為80.0%（32/40），兩組組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

表4 兩組降壓療效比較 例（%）

2.3 兩組劑量調(diào)整情況 治療4周后，兩組均無劑量調(diào)整。

2.4 安全性分析 兩組治療期間，試驗組發(fā)生不良反應(yīng)2例，均為低密度膽固醇升高，經(jīng)調(diào)查，兩例患者均有高脂血癥史，且并未服用調(diào)血脂藥，經(jīng)研究者分析，判斷此不良反應(yīng)與藥物無關(guān)。對照組發(fā)生不良反應(yīng)3例，其中1例尿糖升高，患者曾患有糖尿病，并未服用降糖藥，經(jīng)研究者判斷，與藥物無關(guān)；另有2例總膽固醇升高，以往均曾患有高血脂癥，且未服用降脂藥，經(jīng)研究者分析，最終判斷與試驗藥物無關(guān)。

3 討論

高血壓是常見的心腦血管疾病危險因素，其發(fā)病率、病殘率均較高，嚴(yán)重威脅國民身體健康[7-8]。除遺傳因素外，年齡、高血壓家族史、超重、肥胖和飲酒等因素與高血壓的發(fā)生有關(guān)[4]。JIN等[9]進(jìn)行的meta分析表明：中國大陸地區(qū)普通成年人高血壓前期發(fā)生率較高，體重指數(shù)、空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、吸煙、飲酒和高血壓家族史是高血壓前期的危險因素。韓冰等[10]對河南省居民高血壓相關(guān)危險因素進(jìn)行了分析，結(jié)果表明：高血壓家族史、飲酒、中心性肥胖、超重及肥胖和糖尿病是高血壓患病的獨立危險因素。該研究還表明：有父母高血壓、冠心病、腦卒中家族史者患高血壓的危險度高于無家族史者；吸煙、飲酒人群患高血壓的危險度高于不吸煙、不飲酒人群；食鹽、食用油攝入過量者患高血壓的危險度較高；超重、肥胖和糖尿病患者患高血壓的風(fēng)險明顯高于體重、血糖正常人群。

高血壓發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，目前為止，關(guān)于其發(fā)病機(jī)制也還不是很清楚。普遍認(rèn)為，高血壓發(fā)病主要是因為小動脈痙攣使外周阻力增加[11]，導(dǎo)致小動脈和小靜脈張力增高；同時腎功能異常導(dǎo)致水、鈉潴留和血容量增加，引起血壓升高。隨著對高血壓的研究越來越深入，各種治療高血壓的藥物不斷問世，被廣泛應(yīng)用于臨床，目前，臨床上使用的抗高血壓藥主要有以下幾種：（1）利尿劑：從上個世紀(jì)50年代以后，利尿劑被廣泛應(yīng)用于心衰和高血壓的治療中，代表藥物為吲達(dá)帕胺；（2）β-受體阻滯劑：能選擇性地與β腎上腺素能受體結(jié)合，從而拮抗神經(jīng)遞質(zhì)和兒茶酚胺對β受體的激動作用，代表藥物為比索洛爾；（3）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑：通過抑制血管緊張素I轉(zhuǎn)換為血管緊張素Ⅱ，不滅活緩激肽，產(chǎn)生降壓效應(yīng)，代表藥物為卡托普利、依那普利等；（4）血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑：代表藥物為坎地沙坦；（5）鈣離子拮抗藥物：也被稱為鈣通道拮抗劑，能選擇性地減少慢通道的Ca2+內(nèi)流，因而干擾細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度而影響細(xì)胞功能，目前臨床上比較認(rèn)可的是二代和三代鈣離子拮抗劑，代表藥物為西尼地平、氨氯地平、馬尼地平等[12-13]。

鹽酸馬尼地平為1990年在日本上市的第三代二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，能夠抑制平滑肌細(xì)胞電壓依賴性鈣離子內(nèi)流，引起系統(tǒng)性的血管擴(kuò)張，從而降低血壓[6]。其治療高血壓的作用機(jī)制為：抑制在血管平滑肌上分布的L型鈣通道（電壓依賴、長時效的鈣通道），抑制Ca2+向細(xì)胞內(nèi)流，舒張血管平滑肌，從而降低血壓[3，14-15]。鹽酸馬尼地平具有作用持續(xù)時間長、高親脂性以及高度的血管選擇性、較高的腎動脈選擇性、不良反應(yīng)少，患者依從性好等特點[15]。

本研究結(jié)果表明：治療8周后，鹽酸馬尼地平片組收縮壓、舒張壓和心率分別下降（22.1±5.67）mm Hg和（16.8±1.32）mm Hg，苯磺酸氨氯地平片組分別下降為（22.5±5.38）mm Hg和（16.1±1.51）mm Hg，治療前相比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。鹽酸馬尼地平片組心率下降為（0.3±0.55）次/min，苯磺酸氨氯地平片組心率下降為（0.5±0.46）次/min，與治療前對比無顯著變化（P>0.05）。治療8周后，試驗組的降壓總有效率為82.5%（33/40），對照組為80.0%（32/40），兩組組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組均無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。治療4周后，兩組均無劑量調(diào)整。本研究的結(jié)果提示，鹽酸馬尼地平片每日服用1次治療輕中度原發(fā)性高血壓，療效顯著，患者耐受性較好，不良反應(yīng)少，值得臨床推廣使用。

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