凌彬 尹小朋 劉潔 張靜 龔忠誠(chéng) 林兆全

普萘洛爾治療增殖期血管瘤的療效及治療前后血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A和缺氧誘導(dǎo)因子1α的表達(dá)

凌彬 尹小朋 劉潔 張靜 龔忠誠(chéng) 林兆全

目的分析普萘洛爾治療增殖期嬰幼兒血管瘤的臨床療效，并檢測(cè)治療過程中血清及尿液中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGF-A）和缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）的表達(dá)水平。方法增殖期嬰幼兒血管瘤30例，口服普萘洛爾治療，劑量為0.5～2 mg·kg-1·d-1。治療前、治療4周后、12周后分別測(cè)量瘤體半徑，采用四級(jí)評(píng)估法及患者父母反饋進(jìn)行臨床療效評(píng)估，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清及尿液中VEGF-A和HIF-1α水平。健康對(duì)照組為兒保科正常體檢嬰幼兒30例。組間比較采用兩因素方差分析，兩兩比較采用LSD法。結(jié)果患者組治療12周后，2例療效為優(yōu)，11例好，14例中等，3例差。健康對(duì)照組血清VEGF-A水平為（268.174±95.056）μg/L，HIF-1α水平為（10.809±1.686）mg/L。患者組治療前血清VEGF-A水平為（385.692±136.146）μg/L，服藥 4周后為（264.853 ± 122.12） μg/L，12周后為（211.345±104.035） μg/L，呈逐漸下降趨勢(shì)；血清 HIF-1α 水平分別為（31.462± 7.458）、（21.454±5.489）和（12.052±3.623）mg/L，亦呈逐漸下降趨勢(shì)。患者組尿液中VEGF-A與HIF-1α的表達(dá)趨勢(shì)與血清一致?；颊呓M血清中VEGF-A與HIF-1α和尿液中VEGF-A與HIF-1α均呈正相關(guān)（r=0.730，P＜ 0.05；r=0.667，P＜ 0.05）；血清VEGF-A、尿液VEGF-A、血清HIF-1α 以及尿液 HIF-1α 均與給藥時(shí)程呈負(fù)相關(guān)（r值分別為-0.390、-0.689、-0.806、-0.683，P 值分別 ＜ 0.05、0.01、0.05、0.01）。結(jié)論普萘洛爾治療增殖期嬰幼兒血管瘤有效可能與降低外周血清和尿液中VEGF-A和HIF-1α水平有關(guān)。

普萘洛爾；血管瘤；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A；缺氧誘導(dǎo)因子1α

嬰幼兒血管瘤的治療包括物理治療和系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，嚴(yán)重的病例需要用長(zhǎng)春新堿、干擾素α和環(huán)磷酰胺，但這些療法往往給嬰兒造成嚴(yán)重的不良反應(yīng)［1］。2008年法國(guó)Bordeaux 兒童醫(yī)院的 Léauté-Labrèze 等［2］報(bào)道使用普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤取得顯著療效，但治療機(jī)制尚不完全清楚。缺氧是血管生成反應(yīng)的主要原因，也能刺激血管內(nèi)皮祖細(xì)胞進(jìn)一步增殖并分化成內(nèi)皮細(xì)胞。而缺氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia-inducible factor 1α，HIF-1α） 是近年來(lái)備受關(guān)注的與血管生成有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，被認(rèn)為是腫瘤血管新生的關(guān)鍵因素，能誘發(fā)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的基因轉(zhuǎn)錄，在血管生成過程中起重要作用［3］。因此，我們對(duì)嬰幼兒血管瘤在普萘洛爾治療中VEGF-A、HIF-1α表達(dá)的變化進(jìn)行檢測(cè)，探討其可能的治療機(jī)制。

一、研究對(duì)象

研究對(duì)象為新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院頜面腫瘤外科2010年8月至2013年2月收治的嬰幼兒增殖期血管瘤患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合血管瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；②瘤體直徑＞1 cm，每個(gè)血管瘤的體積和大小都需要進(jìn)行測(cè)量；③未接受過其他治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有過敏性哮喘、支氣管炎、肺炎、支氣管哮喘、房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動(dòng)過緩、心功能障礙、腎病及甲狀腺疾病或因其他先天性疾病有口服普萘洛爾禁忌證者；②普萘洛爾過敏的患兒；③臨床上考慮為脈管畸形的患者；④不愿接受口服藥物治療的患者。共收集患者30例，其中男10例，女20例，年齡2～11個(gè)月，平均年齡8個(gè)月，均屬于增殖期血管瘤。頜面部27例，軀干2例，四肢1例。漢族17例，維吾爾族8例，回族3例，蒙古族2例。淺表型血管瘤11例，混合型血管瘤13例，深部型血管瘤6例。健康對(duì)照組為兒保科正常體檢嬰幼兒30例。本實(shí)驗(yàn)經(jīng)新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

二、方法

1.用藥方法：患兒入院后進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能、心臟超聲、心電圖、血壓、血糖檢測(cè)。對(duì)于各項(xiàng)檢查符合要求的患兒口服普萘洛爾（天津力生制藥廠生產(chǎn)，批號(hào)：H12020151）。治療方案基于前期臨床研究并進(jìn)行優(yōu)化［5］：＜3個(gè)月的患者口服劑量為0.5 mg·kg-1·d-1；3～6個(gè)月者為1 mg·kg-1·d-1； ＞ 6 個(gè)月者為 2 mg·kg-1·d-1。每次服藥前、服藥后 0.5、1、2、3 h 監(jiān)測(cè)心率、血壓。

2.臨床監(jiān)測(cè)：口服普萘洛爾后所有患兒入院觀察3～5 d。出院后，在父母或監(jiān)護(hù)人指導(dǎo)下口服普萘洛爾治療。療程4～8個(gè)月，按血管瘤消退的程度療程最多達(dá)8個(gè)月。出院后定期隨訪。隨訪時(shí)根據(jù)患兒體重的變化調(diào)整給藥劑量。如果患兒血管瘤完全消退或整個(gè)療程達(dá)到8個(gè)月時(shí)停止服用藥物。

3.VEGF-A、HIF-1α檢測(cè)：分別抽取每例患兒服用普萘洛爾前、服藥4周后和12周后外周靜脈血2 ml、尿液5 ml。血液樣本置于無(wú)菌離心管室溫下靜置60 min，2 000×g離心10 min分離血清，-80℃凍存。VEGF-A檢測(cè)試劑盒由美國(guó)eBioscience公司提供（BMS277/2/BMS277/2TEN），HIF-1α 試劑盒由英國(guó)abcam（ab117996）公司提供。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）測(cè)定血清VEGF-A、HIF-1α濃度，具體步驟按說明書進(jìn)行。采用相同方法處理和測(cè)定尿液標(biāo)本。采用CurveExpert Profes-sional 1.3制作標(biāo)準(zhǔn)曲線，確定血清及尿液VEGF-A、HIF-1α水平。

4.療效判定：治療前及治療4周、12周后B超測(cè)量瘤體大小。臨床療效評(píng)估采用Achauer療效評(píng)定法［6］：Ⅰ級(jí)（差）：瘤體縮小 ＜25%；Ⅱ級(jí)（中等）：瘤體縮小26% ～50%；Ⅲ級(jí)（好）：瘤體縮小51%～75%；Ⅳ級(jí)（優(yōu)）：瘤體縮?。?5%。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：選用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料滿足正態(tài)分布，組間比較采用兩因素方差分析（檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05），兩兩比較采用LSD法。對(duì)有序的等級(jí)資料，采用Ridit分析方法，將有序等級(jí)資料轉(zhuǎn)化成連續(xù)型資料，轉(zhuǎn)化后采用單因素方差分析及多組間兩兩比較的LSD檢驗(yàn)。對(duì)VEGF-A和HIF-1α，VEGF-A和HIF-1α與給藥時(shí)程進(jìn)行二元變量相關(guān)性分析。

三、結(jié)果

1.療效評(píng)價(jià)：治療12周后，2例療效為優(yōu)，11例好，14例中等，3例差。淺表型、混合型、深部型血管瘤治療4周與12周后療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（z值分別為2.014、1.969、2.25，均P＜0.05），12周后療效優(yōu)于4周后。治療4周后，淺表型、混合型、深部型血管瘤間兩兩比較，療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療12周后，淺表型與混合型（z=1.980，P＜0.05）、淺表型與深部型血管瘤（z=2.688，P＜ 0.01）療效差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，深部型與混合型血管瘤間療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（z=1.169，P ＞ 0.05）。見表1。

表1 普萘洛爾治療不同類型血管瘤的療效比較 例

2.VEGF-A表達(dá)：患者組治療前血清及尿液VEGF-A水平最高，服藥4周和12周后逐漸下降，見表2。健康對(duì)照組血清中VEGF-A水平與患者組治療前、治療4周后、治療12周后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；患者組治療前與治療12周后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療前與治療4周后、治療4周后與12周后比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞ 0.05）。

尿液中VEGF-A水平，健康對(duì)照組與患者組治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與患者組治療4周后、治療12周后比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）?；颊呓M治療前與治療12周后、治療4周后與12周后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；治療前與治療4周后比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

3.HIF-1α表達(dá)：患者組治療前血清及尿液HIF-1α水平最高，服藥4周后和12周后逐漸下降。見表2。

血清中HIF-1α的水平，健康對(duì)照組與患者組治療前、治療4周后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與患者組治療12周后比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；患者組治療前與治療4周后、治療12周后比較及治療4周后與12周后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

尿液中HIF-1α水平，健康對(duì)照組與患者組治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與患者組治療4周后、12周后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；患者組治療前與治療12周后、治療4周后與12周后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），治療前與治療4周后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.05）。

4.相關(guān)性分析：線性相關(guān)與回歸分析表明，患者組血清VEGF-A與HIF-1α呈正相關(guān)（r=0.730，P＜0.05）， 尿液VEGF-A與HIF-1α 呈正相關(guān)（r=0.667，P ＜0.05）。

5.VEGF-A、HIF-1α與給藥時(shí)程的相關(guān)性分析：血清VEGF-A、尿液VEGF-A、血清HIF-1α以及尿液HIF-1α均與給藥時(shí)程呈負(fù)相關(guān)（r值分別為-0.390、-0.689、-0.806、-0.683，P值分別 ＜0.05、 ＜0.01、 ＜0.05、 ＜0.01）。

表2 血管瘤治療前后血清及尿液中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGF-A）與缺氧誘導(dǎo)因子 1α（HIF-1α）的表達(dá)（±s）

表2 血管瘤治療前后血清及尿液中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGF-A）與缺氧誘導(dǎo)因子 1α（HIF-1α）的表達(dá)（±s）

分組 例數(shù) VEGF-A（μg/L） HIF-1α（mg/L）血清 尿液 血清 尿液健康對(duì)照組 30 268.174±95.056 52.907±14.055 10.809±1.686 2.563±0.957患者組治療前 30 385.692±136.146 76.234±24.169 31.462±7.458 11.273±3.545治療4周后 30 264.853±122.120 56.454±16.111 21.454±5.489 7.968±6.015治療12周后 30 211.345±104.035 34.728±12.656 12.052±3.623 2.369±1.563 F值 4.059 9.637 36.266 14.502 P值 ＜0.05 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

四、討論

本研究顯示，普萘洛爾對(duì)嬰幼兒血管瘤療效明確，且治療時(shí)間越長(zhǎng)，治療效果越好。治療12周后，混合型和深部型血管瘤的療效優(yōu)于淺表型血管瘤，但深部型與混合型之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療過程中沒有因不良反應(yīng)而退出治療的患兒。多數(shù)血管瘤在首次治療后24 h瘤體顏色變淺并且質(zhì)地變軟。治療過程中對(duì)并發(fā)癥的處理參考楊舟等［7］的方法。2例患者治療后出現(xiàn)輕度腹瀉，給予蒙脫石散等對(duì)癥治療后癥狀緩解；3例患者治療后出現(xiàn)難以入眠或睡眠淺易驚醒，服藥1周后上述癥狀自行消失?；颊呒议L(zhǎng)對(duì)治療效果滿意。1例患者服用普萘洛爾3個(gè)月后瘤體完全消退。然而，有些瘤體在患兒突然停藥后復(fù)發(fā)，繼續(xù)服用藥物治療能有效控制其增殖，停藥時(shí)需告知家長(zhǎng)緩慢逐漸減量停藥。

既往研究已證實(shí)，VEGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在血管瘤的發(fā)生發(fā)展中起到至關(guān)重要的作用［8］。一些研究表明［9］，VEGF 在增殖期血管瘤較消退期和血管畸形組織中的表達(dá)明顯增強(qiáng)。另一研究顯示［10］，在血管瘤患者血清中VEGF濃度升高。我們發(fā)現(xiàn)，增殖期血管瘤患者血清中VEGF水平明顯升高，與既往研究一致。而服藥后4周和12周血清和尿液VEGF-A水平呈逐漸下降趨勢(shì)，提示普萘洛爾通過抑制VEGF實(shí)現(xiàn)縮小瘤體的治療作用。

在組織缺氧條件下［11-12］，HIF-1α轉(zhuǎn)錄基因可促使血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生VEGF及間質(zhì)細(xì)胞衍生因子，將內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelia progenitor cells）動(dòng)員到外周循環(huán)而進(jìn)入外周血管組織中，通過整合進(jìn)血管壁或提供生長(zhǎng)因子兩種方式來(lái)促使新生血管形成。HIF-1α在血管內(nèi)皮細(xì)胞缺氧的狀態(tài)下，表達(dá)明顯增強(qiáng)，誘導(dǎo)VEGF基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄，促使VEGF分泌增加［13］。VEGF擴(kuò)散到周圍組織后，引起周圍內(nèi)皮細(xì)胞增殖，最后導(dǎo)致胞外重組蛋白酶如基質(zhì)金屬蛋白酶分泌，調(diào)節(jié)不同的血管細(xì)胞（如內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等），使其功能激活［14］，分化成功能性的血管，使局部缺氧狀態(tài)得以改善，活化的HIF-1α濃度降低，VEGF分泌減少，成血管能力下降。所以，β腎上腺素受體阻滯劑的抗VEGF、HIF-1α活性可能會(huì)對(duì)增殖期血管瘤有明顯影響。陳達(dá)等［15］研究也發(fā)現(xiàn)，嬰幼兒血管瘤增生期血管內(nèi)皮細(xì)胞和周圍疏松組織細(xì)胞中HIF-1α蛋白表達(dá)水平明顯增高，說明增生期血管瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞可能存在著特殊的低氧分壓微環(huán)境。我們發(fā)現(xiàn)，血清及尿液VEGF-A與HIF-1α均呈正相關(guān)，普萘洛爾可能也是通過對(duì)兩者的抑制發(fā)揮治療作用。分析發(fā)現(xiàn)，隨著給藥時(shí)間延長(zhǎng)，VEGF-A和HIF-1α血清及尿液濃度逐漸減少。而且，治療后較治療前血清及尿液HIF-1α水平明顯降低，說明普萘洛爾可能是通過改善血管瘤的局部缺氧狀態(tài)，進(jìn)一步降低局部活化的HIF-1α濃度，使VEGF分泌減少，最終導(dǎo)致血管瘤生長(zhǎng)變緩，甚至消失。

綜上所述，我們推測(cè)，普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤有效，可能是通過下調(diào)HIF-1α的表達(dá)，使VEGF分泌減少，血管瘤組織成血管能力下降，血管瘤增殖受到抑制。但仍需要大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步明確普萘洛爾治療機(jī)制，同時(shí)驗(yàn)證其安全性和有效性，了解其最佳治療劑量和時(shí)間。

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2014-01-16）

（本文編輯：尚淑賢）

Propranolol for proliferating hemangioma:therapeutic efficacy and expressions of vascular endothelial growth factor-A and hypoxia-inducible factor 1α in patients before and after treatment

Ling Bin,Yin Xiaopeng,Liu Jie,Zhang Jing,Gong Zhongcheng,Lin Zhaoquan.Oncology Department of Oral&Maxillofacial Surgery,First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University；Stomatology College of Xinjiang Medical University；Stomatology Research Institute of Xinjiang Uygur Autonomous Region,Urumqi 830054,China

；Lin Zhaoquan,Email；lzqxhj@163.com

ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy of propranolol in treating proliferating infantile haemangiomas,and to measure the expression levels of vascular endothelial growth factor-A（VEGF-A）and hypoxiainducible factor 1α （HIF-1α） in sera and urine of patients during the treatment.Methods Thirty infants with proliferating haemangiomas were treated with propranolol at doses of 0.5-2 mg/kg per day.The radius of haemangiomas was measured,and blood and urine samples were obtained from these patients before,and at 4 and 12 weeks after the beginning of treatment.Clinical efficacy was estimated according to a four-graded scale as well as the feedback from parents of these patients.Enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA） was performed to determine the serum and urine concentrations of VEGF-A and HIF-1α.Thirty check-up infants collected from the Department of Child Health Care served as the healthy controls.Statistical analysis was done by two-way analysis of variance followed by the least significant difference（LSD） test.ResultsAfter 12 weeks of treatment,clinical response was excellent in 2 patients,good in 11,moderate in 14,and poor in 3.The serum levels of VEGF-A and HIF-1α were（268.174±95.056）μg/L and （10.809±1.686）mg/L respectively in the control group,sequentially decreased in the patients from baseline to 4 and 12 weeks after the beginning of treatment（VEGF-A；（385.692±136.146） vs.（264.853 ± 122.12） vs.（211.345 ± 104.035） μg/L；HIF-1α；（31.462 ± 7.458） vs.（21.454 ± 5.489）vs.（12.052 ± 3.623） mg/L）.The trend in expression changes of VEGF-A and HIF-1α in urine samples was similar to that in blood samples in these patients.Positive correlation was observed between the expression level of VEGF-A and HIF-1α in sera（r=0.730,P＜0.05）and urine（r=0.667,P＜0.05）of these patients.Moreover,the levels of serum VEGF-A,urine VEGF-A,serum HIF-1α and urine HIF-1α were all negatively correlated with the time course following propranolol administration （r=-0.390,-0.689,-0.806,-0.683,P＜ 0.05,0.01,0.05,0.01 respectively）.ConclusionPropranolol is effective for the treatment of proliferating infantile haemangiomas,likely by reducing serum and urinary concentrations of VEGF-A and HIF-1α in children.

Propranolol；Hemangioma；Vascular endothelial growth factor A；Hypoxia-inducible factor 1α

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2014.011.017

新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（2013211A080）

830054烏魯木齊，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院頜面腫瘤外科，新疆醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院，新疆維吾爾自治區(qū)口腔醫(yī)學(xué)研究所

林兆全，Email：lzqxhj@163.com