楊 萍 孫書明 魏 祎

糖尿病腎病（DN）是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥，又是終末期腎病的的主要原因，嚴(yán)重威脅患者的生命健康。但目前腎臟損害的發(fā)生機(jī)制尚不明確，近年國內(nèi)外研究顯示與炎癥反應(yīng)有關(guān)[1-2]。蔣宏偉等[3]研究顯示血栓通聯(lián)合貝那普利可能通過降低炎性因子的表達(dá)，對DN大鼠的腎臟有保護(hù)作用。本研究觀察了復(fù)方血栓通膠囊聯(lián)合貝那普利對患者血清中炎癥因子變化的影響，以探討其對早期DN的可能保護(hù)機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院內(nèi)分泌科2011年10月—2012年11月收治的2型糖尿病患者94例，其中無蛋白尿組24例（DM組），DNⅢ期患者70例（DN組），DM診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1999年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)，DN分期根據(jù)Mogensen分期方法。所有DN患者均無慢性腎炎、腎盂腎炎、尿路梗阻等腎臟疾患，無高血壓或有高血壓但血壓穩(wěn)定于140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下，且研究前1個月內(nèi)未服用抗氧化劑。DN組采用機(jī)械抽樣法隨機(jī)分為貝那普利對照組（A組）24例、血栓通對照組（B組）22例和觀察組（C組）24例。各組患者的年齡、性別、病程差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性，見表1。

Tab.1 Comparison of basic information between four groups表1 患者一般情況比較

1.2 試劑及儀器 日立7600型全自動生化分析儀（日本）；酶標(biāo)儀（奧地利Clibibo公司）；各種規(guī)格微量移液器（美國Thermo公司）；Immulite2000全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（德國西門子公司）；人腫瘤壞死因子（TNF）-α和人白細(xì)胞介素（IL）-6酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）試劑盒（武漢博士德生物工程有限公司）；高敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）免疫比濁法測定試劑盒（上?？迫A生物工程股份有限公司）。

1.3 治療方法 患者均給予糖尿病教育、飲食控制、適量運(yùn)動及降糖藥物或胰島素治療，使血糖穩(wěn)定在4.4～10 mmol/L。貝那普利對照組在原治療基礎(chǔ)上給予貝那普利片（北京諾華制藥有限公司）口服，10 mg/次，1次/d，血栓通對照組在原治療基礎(chǔ)上給予復(fù)方血栓通膠囊（廣東眾生藥業(yè)股份有限公司），3粒/次，3次/d。觀察組為貝那普利和復(fù)方血栓通聯(lián)合應(yīng)用。療程為3個月。

1.4 觀察指標(biāo) 所有患者在治療前后空腹取血，使用日立7600型全自動生化分析儀檢測空腹血糖（FBG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）、尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）、纖維蛋白原（FIB）、hs-CRP，Immulite2000全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）。采用ELISA法測定TNF-α、IL-6，按試劑盒說明書操作，用酶標(biāo)儀在450 nm波長下測定光密度值（OD值），使用專業(yè)軟件（Curve Ex?pert1.3）繪出標(biāo)準(zhǔn)曲線，根據(jù)OD值由標(biāo)準(zhǔn)曲線查出相應(yīng)濃度。同時DN組留取24 h尿，使用7600型全自動生化分析儀檢測尿白蛋白排泄率（UAER），按試劑盒說明書操作。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 15.0進(jìn)行分析，計(jì)量資料用±ss表示，治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)，多組比較用方差分析及q檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料間比較采用χ2檢驗(yàn)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 DN各組治療前后生化指標(biāo)變化比較 見表2。治療后3組UAER均較治療前明顯下降（Plt;0.01），且治療后C組較A組、B組進(jìn)一步降低（Plt;0.05）。A組、B組治療后LDL-C、TG、FIB與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而C組均較治療前明顯降低（Plt;0.01），且治療后C組LDL-C、TG、FIB較A組、B組明顯降低（Plt;0.05）。

Tab.2 Comparison of biochemical indexes before and after treatment in DN group表2 DN組中觀察組和對照組治療前后生化指標(biāo)變化比較 （±ss）

Tab.2 Comparison of biochemical indexes before and after treatment in DN group表2 DN組中觀察組和對照組治療前后生化指標(biāo)變化比較 （±ss）

＊Plt;0.05,＊＊Plt;0.01；a與C組比較，Plt;0.05

組別A組B組C組F FBG(mmol/L)治療前9.22±0.77 9.31±0.68 9.18±0.79 0.34治療后9.38±0.89 9.50±0.82 9.29±0.86 0.52 t t BUN(mmol/L)治療前5.61±0.78 5.29±0.69 5.56±0.82 1.14 t t 0.666 0.873 0.461 HbA1c(%)治療前8.12±0.78 8.30±0.72 8.02±0.69 0.86治療后8.01±1.02 8.11±1.10 7.82±0.88 0.50 0.419 0.708 0.876治療后5.49±0.90 5.10±0.86 5.19±0.89 1.25 0.493 0.844 1.497 Scr(μmol/L)治療前62.32±10.21 63.80±10.62 66.19±9.75 0.88治療后60.52±9.06 61.11±9.55 63.16±10.86 0.48 0.646 0.922 1.017組別A組B組C組F LDL-C(mmol/L)治療前4.38±0.59 4.46±0.62 4.56±0.69 0.48 TG(mmol/L)治療前2.56±0.77 2.69±0.80 2.49±0.60 0.44治療后3.90±0.81a 3.78±0.85a 3.30±0.72 3.82＊t t t t 1.766 1.937 6.189＊＊治療后2.39±0.69a 2.26±0.79a 1.96±0.59 4.43＊0.805 1.873 3.085＊＊FIB(g/L)治療前3.59±0.96 3.68±0.86 3.68±1.26 0.06治療后3.32±0.89a 3.19±0.92a 2.89±1.02 3.64＊1.010 1.906 2.837＊＊UAER(mg/24 h)治療前173.56±63.21 169.52±60.92 171.28±60.55 0.02治療后140.20±58.96a 139.26±56.82a 110.26±59.60 4.11＊2.890＊＊2.766＊＊3.518＊＊組別A組B組C組F hs-CRP(mg/L)治療前6.59±2.38 6.62±2.51 6.76±2.89 0.03 t t t 治療后4.90±3.12a 4.65±2.82a 3.12±1.98 3.80＊2.891＊＊3.018＊＊5.090＊＊IL-6(ng/L)治療前13.93±5.87 14.53±5.66 14.59±6.21 0.10治療后11.25±5.79a 10.89±5.29a 8.92±4.11 3.77＊3.118＊＊3.315＊＊3.730＊＊TNF-α(ng/L)治療前20.62±6.90 21.12±6.20 21.33±7.29 0.07治療后16.60±5.81a 15.12±5.22a 12.32±5.51 3.71＊3.035＊＊3.472＊＊4.830＊＊

2.2 DM組和DN組血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平比較 DN各組治療前血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均較DM組明顯升高（Plt;0.05），見表3。DN各組治療前hs-CRP、IL-6、TNF-α水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后各組hs-CRP、IL-6、TNF-α均較治療前明顯下降（Plt;0.01），且C組較A組、B組下降更明顯（Plt;0.05），見表2。

Tab.3 Comparison of serum levels of hs-CRP,IL-6 and TNF-α before treatment between four groups表3 治療前血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平比較（±s s）

Tab.3 Comparison of serum levels of hs-CRP,IL-6 and TNF-α before treatment between four groups表3 治療前血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平比較（±s s）

＊Plt;0.05；a與DM組比較，Plt;0.05

DM組A組B組C組F 4.36±2.26 6.59±2.38a 6.62±2.51a 6.76±2.89a 4.83＊10.22±4.98 13.93±5.87a 14.53±5.66a 14.59±6.21a 3.19＊15.16±5.19 20.62±6.90a 21.12±6.20a 21.33±7.29a 4.97＊

3 討論

炎癥參與糖尿病腎損害的發(fā)生發(fā)展，hs-CRP、IL-6、TNF-α屬于炎癥因子，是反映炎癥的敏感指標(biāo)。本研究顯示與DM組相比，DN組血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平明顯升高，與國外研究[4]相符，提示hs-CRP、IL-6、TNF-α參與了DN的發(fā)生發(fā)展。高水平的TNF-α可刺激腎小球系膜細(xì)胞收縮、增生，直接損傷腎小球內(nèi)皮細(xì)胞及基底膜，使細(xì)胞外基質(zhì)合成增加，加速腎小球硬化，并誘導(dǎo)IL-6的分泌[5]。IL-6刺激腎小球系膜細(xì)胞增生，增加纖維蛋白的表達(dá)，影響細(xì)胞外基質(zhì)動力學(xué)和增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的通透性[6]。CRP是肝臟受到IL-6刺激后合成分泌的，可引起腎臟局部炎癥，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，參與氧化應(yīng)激，激活機(jī)體凝血系統(tǒng)和補(bǔ)體系統(tǒng)，導(dǎo)致局部血管病變[7]。

貝那普利片屬于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI），本研究顯示貝那普利對照組治療后血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平明顯降低，而 LDL-C、TG、FIB無明顯變化，提示貝那普利能抑制糖尿病腎病的炎癥過程，但對血脂、血凝無改善作用。復(fù)方血栓通膠囊主要含三七、黃芪、丹參、玄參，有活血化瘀、滋陰補(bǔ)腎、益氣養(yǎng)陰、改善微循環(huán)的作用，血栓通對照組治療后血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平明顯降低，而LDL-C、TG、FIB無明顯變化，DN各組在治療后UAER均較治療前降低，顯示復(fù)方血栓通膠囊和貝那普利在治療早期DN時可有效減少尿蛋白排泄，與代雪梅等[8]研究結(jié)果一致。本研究發(fā)現(xiàn)DN組中C組治療后血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平及UAER較A組、B組進(jìn)一步降低，由此推測復(fù)方血栓通膠囊有抗炎作用，兩藥聯(lián)合通過降低炎癥因子hs-CRP、IL-6、TNF-α的表達(dá)，減輕腎臟炎性因子的沉積[3]，從而明顯減少尿蛋白的排泄，對DN有更強(qiáng)的保護(hù)作用。此外，C組治療后LDL-C、TG、FIB較對照組降低，提示復(fù)方血栓通膠囊聯(lián)合貝那普利在降脂、抗凝方面的作用，也可以對DN起到保護(hù)作用。

綜上，糖尿病腎病患者存在著炎癥反應(yīng)，復(fù)方血栓通膠囊聯(lián)合貝那普利通過顯著降低血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平，減少尿蛋白的排泄，起到對DN的保護(hù)作用。同時復(fù)方血栓通膠囊聯(lián)合貝那普利可以改善DN患者的血脂、高凝狀態(tài)，因此盡早地兩藥聯(lián)合對早期糖尿病腎病進(jìn)行干預(yù)治療，可從多方面達(dá)到保護(hù)腎臟的作用。

[1]Kajitani N,Shikata K,Nakamura A,et al.Microinflammation is a com?mon risk factor for progression of nephropathy and atherosclerosis in Japanese patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Res Clin Pract,2010,88(2):171-176.

[2]王秋月，陳芬琴，馬小羽，等.2型糖尿病患者血中炎癥因子、尿MCP-1與尿白蛋白排泄率的關(guān)系[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2010,26（5）：391-392.

[3]蔣宏偉,薛松妍.血栓通注射液聯(lián)合貝那普利對糖尿病腎病大鼠腎臟病理學(xué)及hs-CRP、TNF-α表達(dá)的影響[J].西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2011,32（4）：516-518.

[4]Yeo ES,Hwang JY,Park JE,et al.Tumor necrosis factor(TNF-alpha)and C-reactive protein(CRP)are positively associated with the risk of chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes[J].Yonsei Med J,2010,51(4):519-525.

[5]張怡,黃國良.腫瘤壞死因子-α與糖尿病腎病[J].國際內(nèi)分泌代謝雜志，2011,31(3):190-192.

[6]Dalla Vestra M,Mussap M,Gallina P,et al.Acute-phase markers of inflammation and glomerular structure in patients with type 2 dia?betes[J].J Am Soc Nephrol,2005,16(Suppl 1):S78-82.

[7]崔姍姍，趙偉，張宏，等.2型糖尿病腎病與亞臨床炎癥因子的關(guān)系[J].天津醫(yī)藥,2010,10(38):856-858.

[8]代雪梅，劉丹，肖醉萱，等.復(fù)方血栓通膠囊聯(lián)合貝那普利治療早期糖尿病腎病的臨床療效[J].廣東醫(yī)學(xué)，2012,33(17):2676-2678.