孫 玥 李 英 王敏哲 (新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，新疆 烏魯木齊 830011)

目前我國患有糖尿病(DM)的成年人口居世界首位〔1〕。沙格列汀是一種強(qiáng)效、選擇性二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制劑，可以特異性延長對DPP-4的抑制，從而延長人體腸道L細(xì)胞分泌的胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽(GIP)的存在時間，降低血糖〔2〕;二甲雙胍作為2型糖尿病(T2DM)的一線藥物通過抑制肝糖異生、糖原分解及提高胰島素的敏感性而調(diào)節(jié)血糖〔3〕。研究發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)的治療手段使DM患者胰島細(xì)胞功能均進(jìn)行性喪失〔4，5〕。因此，需要一種更有效的治療方法來改善血糖控制和保護(hù)胰島細(xì)胞功能。本研究分別及聯(lián)合應(yīng)用沙格列汀和二甲雙胍治療初診T2DM患者，旨在了解上述藥物對改善血糖控制和保護(hù)胰島細(xì)胞功能的作用及機(jī)制。

1 對象及方法

1.1 研究對象 選擇2012年7月至2013年6月我科收治的120例初診T2DM患者，年齡45～65歲，均符合1999年WHO T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除心血管、肝、腎疾病及感染性疾病和DM急性并發(fā)癥。將患者隨機(jī)分為4組:兩藥聯(lián)合組(二甲雙胍+沙格列汀)30例，男17例，女13例，年齡(56.1±8.4)歲，體重(76.77±11.29)kg，腰圍(86.1±6.97)cm;二甲雙胍組〔單獨(dú)應(yīng)用二甲雙胍(格華止，中美上海施貴寶制藥公司)〕30例，男18 例，女12 例，年齡(52.4±7.2)歲，體重(76.80±11.29)kg，腰圍(86.4±6.16)cm;沙格列汀組〔單獨(dú)應(yīng)用沙格列汀(安立澤，中美上海施貴寶制藥公司)〕30例，男16例，女14例，年齡(55.1±7.9)歲，體重(75.84±11.45)kg，腰圍(85.9±7.34)cm;格列美脲組〔對照組，應(yīng)用格列美脲(亞莫利，賽諾菲-安萬特公司)〕30例，男 18例，女 12例，年齡(54.3±6.2)歲，體重(74.39±15.16)kg，腰圍(86.3±6.21)cm。四組年齡、性別、體重及腰圍差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法 入選的所有患者均接受正規(guī)DM飲食和運(yùn)動治療。分別給予單用格列美脲片2 mg/d口服，單用二甲雙胍500 mg，3次/d，單用沙格列汀5 mg/d口服及沙格列汀5 mg 1次/d+二甲雙胍500 mg 3次/d口服。第12周隨訪，記錄兩組研究對象的一般臨床資料(身高、體重、腰圍、血壓等)，治療前后分別檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)(色譜法)，空腹12 h后行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)、胰島素釋放試驗(yàn)(化學(xué)發(fā)光法)，均抽取靜脈血，所有標(biāo)本在0.5 h內(nèi)送檢;計算胰島素抵抗指數(shù)(Homa-IR)=FINS(mU/L)×FPG(mmol/L)/22.5。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件，計量數(shù)據(jù)均通過正態(tài)性檢驗(yàn)，文中以s描述;治療前多組間整體比較為單因素方差分析(計量資料)和整體χ2檢驗(yàn)(一般計數(shù)資料);治療前后采用協(xié)方差-方差分析，行治療前后數(shù)據(jù)的整體回歸關(guān)系檢驗(yàn)，對治療后觀測數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計校正，并對校正后的治療后資料進(jìn)行單因素方差分析+LSD兩兩比較檢驗(yàn);組內(nèi)各指標(biāo)的治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 各項指標(biāo)治療前后比較 治療前各組的體重指數(shù)、收縮壓、FPG、2 h PG、HbA1c及 FINs無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療12 w 后，各組 FPG、2 h PG、HbA1c、HOMA-IR 均較本組治療前顯著下降(均P＜0.05)，各組FINs均較本組治療前顯著增加(P＜0.05)。見表1，表2。

兩兩多重比較顯示，聯(lián)合用藥組較單用二甲雙胍組2 h PG變化差異顯著，對照組與單用二甲雙胍組和單用沙格列汀組比較有顯著性差異。聯(lián)合用藥組較單用二甲雙胍或沙格列汀組，HbA1c的變化差異顯著。聯(lián)合用藥組的效果均優(yōu)于其他各組。見表1，表2。

2.2 不良反應(yīng) 對照組出現(xiàn)3例低血糖反應(yīng)，3組治療組均未出現(xiàn)，單用二甲雙胍治療組出現(xiàn)腹瀉2例、惡心2例;二甲雙胍聯(lián)合沙格列汀治療組出現(xiàn)腹瀉1例，惡心2例，上腹不適1例。單用沙格列汀治療組腹部不適1例。治療前后4組體重指數(shù)變化無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 各組治療前后各項指標(biāo)的變化(s，n=30)

表1 各組治療前后各項指標(biāo)的變化(s，n=30)

與二甲雙胍組比較:1)P＜0.05

2 FPG組別 體重指數(shù)(kg/m)收縮壓(mmHg)(mmol/L)2 h PG(mmol/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍組 25.1±2.7 24.8±2.3 128.70± 12.55 126.70±13.51 9.44±2.35 6.8±1.41 12.5±3.6 7.68±1.20二甲雙胍組 24.2±3.1 23.8±1.9 129.20 ± 9.69 128.40±10.35 9.93±4.24 7.27±1.24 11.8±4.7 8.96±1.60沙格列汀組 24.3±2.7 24.5±2.31)128.75± 10.43 127.70±12.921)9.30±2.06 7.1±1.83 12.1±4.3 8.11±2.15對照組 24.8±2.6 25.1±2.11) 128.20 ± 9.78 127.35±12.811)9.44±3.46 6.73±2.29 12.5±4.6 7.66±2.10方差分析(F，P 值)0.74，0.531 2.10，0.104 0.04，0.987 0.07，0.974 0.23，0.873 0.64，0.591 0.19，0.902 3.46，0.019協(xié)方差分析(F，P 值)181.08，0.000 196.19，0.000 120.65，0.000 283.67，0.000校正后方差分析(F，P值)－ 2.57，0.058 － 0.15，0.929 － 0.84，0.474 － 16.85，0.000

表2 各組治療前后HbA1c、Homa-IR、FINs指標(biāo)的變化(s，n=30)

表2 各組治療前后HbA1c、Homa-IR、FINs指標(biāo)的變化(s，n=30)

與沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍組比較:1)P＜0.05;與對照組比較:2)P＜0.05

組別 HbA1c(%)Homa-IR(Homa-IR)FINs(mU/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍組 8.27±1.53 6.53±1.25 3.91±0.96 3.32±0.88 9.46±1.47 13.35±2.20二甲雙胍組 8.37±2.011)2) 7.11±1.121)2) 4.15±1.061)2) 3.47±0.971)2) 9.11±0.901)2) 10.42±1.101)2)沙格列汀組 8.15±1.951)2) 7.22±1.511)2) 4.06±1.121)2) 3.31±1.101)2) 9.30±1.211)2) 10.52±0.951)2)對照組 8.26±2.15 6.95±1.24 3.90±0.96 3.22±0.92 9.52±1.41 12.98±1.20方差分析(F，P 值)0.06，0.979 1.63，0.187 0.41，0.750 0.32，0.812 0.58，0.631 35.01，0.000協(xié)方差分析(F，P 值)415.51，0.000 512.88，0.000 204.18，0.000校正后方差分析(F，P值)－ 7.88，0.000 － 0.49，0.688 － 78.75，0.000

3 討論

T2DM發(fā)病的基石是胰島素抵抗和胰島素分泌相對不足〔6，7〕，GLP-1是在食物刺激下由腸道內(nèi)分泌細(xì)胞合成分泌的腸促胰素，具有葡萄糖依賴性促胰島素分泌的特性。但其半衰期極短，在體內(nèi)迅速被DPP-4裂解失活。在T2DM患者中，沙格列汀抑制DPP-4活性長達(dá)24 h，在口服葡萄糖或進(jìn)餐后，沙格列汀對DPP-4的抑制作用導(dǎo)致GLP-1和GIP的活性水平增加2～3倍，并且能降低胰高血糖素濃度，葡萄糖依賴性地增加胰腺β細(xì)胞分泌胰島素達(dá)到最大血漿藥物濃度的時間〔8〕。二甲雙胍作為治療T2DM患者的一線用藥，能增加肝糖原合成，抑制糖異生，促進(jìn)肌肉對葡萄糖的攝取，有效改善機(jī)體胰島素抵抗來降低血糖〔9〕。

本研究表明無論單用格列美脲、二甲雙胍、沙格列汀及沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療均可使新診斷的T2DM患者血糖明顯下降，胰島細(xì)胞β功能明顯改善，胰島素抵抗減輕。這與國外〔10，11〕有關(guān)其他的DPP-4抑制劑維格列汀與利格列汀的研究結(jié)果一致，本研究還提示沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍在改善胰島素抵抗的同時，可以使β細(xì)胞功能更好地恢復(fù)。格列美脲為新一代磺脲類藥物，本研究說明聯(lián)合用藥可以達(dá)到和格列美脲組同樣的降糖效果，因此，沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療新診斷的T2DM患者，既可減輕胰島素抵抗又在一定程度上有助于β細(xì)胞功能的恢復(fù)，有利于血糖早日達(dá)標(biāo)。

綜上，沙格列汀與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用安全有效，可以全面改善T2DM患者血糖控制，減輕胰島素抵抗，改善胰島細(xì)胞功能，胃腸道耐受性好，并且很少導(dǎo)致低血糖和體重增加，是T2DM患者治療的理想選擇。

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