尚 艷，楊 軍 (.青海省西寧市第一人民醫(yī)院兒科，青海 西寧 80000;.四川省都江堰市人民醫(yī)院新生兒科，四川 成都 6830)

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(Neonatal necrotizing enterocolitis，NEC)是新生兒，特別是早產(chǎn)兒常見而嚴(yán)重的胃腸道急癥，病死率為10% ～30%［1］，20% ～40%的NEC患兒需要外科手術(shù)治療，約1/3的NEC發(fā)生穿孔［2］，由于近年來新生兒重癥監(jiān)護(NICU)和營養(yǎng)支持技術(shù)已有顯著提高，早產(chǎn)兒，特別是極低出生體重兒成活率逐年上升，NEC的發(fā)生率也隨之上升，但其仍是NICU的主要疾病和早產(chǎn)兒死亡的主要病因之一［3］。如何預(yù)防及早期治療早產(chǎn)兒NEC已成為新生兒科的重要課題之一，本研究采用回顧性研究方法對早產(chǎn)兒NEC的發(fā)生危險因素進行分析，探討并發(fā)因素，以利于采取有效的預(yù)防措施。

1 資料與方法

1.1 一般資料:NEC按改良的Bell分期標(biāo)準(zhǔn)進行診斷和分度［4］。除先天性消化道畸形外。選取2011年8月～2013年9月四川省都江堰市人民醫(yī)院及青海省西寧市第一人民醫(yī)院兩家新生兒監(jiān)護室生后24 h內(nèi)入院早產(chǎn)兒發(fā)生NEC為觀察組，對照組按住院號隨機抽取同期住院患兒，與NEC的患兒胎齡相關(guān)小于1周，且圍產(chǎn)資料完整的非NEC患兒。觀察組37例，其中男22例，女15例，平均胎齡(32.5±3.7)周，平均出生體重(1690±780)g，小于胎齡兒8例，適于胎齡兒24例，大于胎齡兒5例;低出生體重兒20例，極低出生體重兒14例，超出生體重兒3例。對照組62例，其中男37例，女25例，平均胎齡(32.8±3.5)周，平均出生體重(1740±835)g，小于胎齡兒13例，適于胎齡兒40例，大于胎齡兒9例;低出生體重兒34例，極低出生體重兒22例，超出生體重兒6例。兩組性別、出生體重、胎齡、出生體重、胎齡比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 方法:采用調(diào)查表收集兩組患兒的臨床資料，包括:①產(chǎn)前因素:有無宮內(nèi)感染、胎膜早破、母妊娠期高血壓病、母貧血、產(chǎn)前是否應(yīng)用糖皮質(zhì)激素;②產(chǎn)時情況:分娩方式、有無窒息;③患兒的一般情況:性別、胎齡、出生體重、是否適于胎齡兒、入院時有無酸中毒、低氧血癥和高碳酸血癥;④NEC發(fā)病前情況:有無呼吸窘迫綜合征、肺炎、呼吸衰竭、生后吸氧及輔助通氣(包括持續(xù)氣道正壓通氣和機械通氣)、有無敗血癥、感染性休克、彌漫性血管內(nèi)凝血、貧血、靜脈輸入大劑量丙種球蛋白(1 g/kg)、添加奶量、是否需要開塞露通便;⑤NEC發(fā)病前有無母乳喂養(yǎng)及口服益生菌(合生元)等27個觀察項目。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法:應(yīng)用SPSS 16統(tǒng)計軟件，對胎齡和出生體重采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，其他項目采用χ2檢驗，進行單因素分析、篩選出有統(tǒng)計學(xué)意義的變量，進一步采用logistic回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 NEC危險因素的單因素分析［例(%)］

2 結(jié)果

2.1 NEC危險因素的單因素分析:結(jié)果顯示觀察組產(chǎn)時窒息、肺炎、呼吸衰竭、生后吸氧、敗血癥、感染性休克、彌漫性血管內(nèi)凝血、應(yīng)激性胃出血、先天性心臟病伴心力衰竭、靜脈輸入大劑量丙種球蛋白、加奶過快及需開塞露通便12個項目比例高于對照組。產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、發(fā)病前母乳喂養(yǎng)及口服益生菌3個項目比例低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，其余項目兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

2.2 NEC危險因素的多因素分析:將上述差異有統(tǒng)計學(xué)意義的12項目進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示母乳喂養(yǎng)和口服益生菌為保護因素，肺炎、加奶過快和需開塞露通便為危險因素。NEC發(fā)病前均開奶，且發(fā)病日齡(90%)在20 d左右。見表2。

表2 NEC危險因素的logistic回歸分析

3 討論

NEC是早產(chǎn)兒常見而嚴(yán)重威脅生命的胃腸道急癥，也是其死亡的重要原因之一。其確切原因及發(fā)病機制十分復(fù)雜，目前尚未完全明確，現(xiàn)階段研究認(rèn)為NEC是尚不成熟的胃腸道對多種有害因素產(chǎn)生的最終反應(yīng)，是多因素的共同作用的結(jié)果［5］。所有因素都是通過影響腸道黏膜血液供應(yīng)，使黏膜局部缺氧缺血及局部免疫反應(yīng)低下，致使腸道蠕動減弱，食物在腸道內(nèi)淤積，腸黏膜通透性過高并導(dǎo)致致病細(xì)菌過度繁殖，最終導(dǎo)致腸黏膜損傷。

早期研究顯示，嚴(yán)重腸道缺氧缺血導(dǎo)致腸壁壞死，與出生時窒息或休克時發(fā)生的NEC病理變化相似［4，6］。缺氧缺血時機體重新分配全身血液以保證心、腦等重要臟器的供應(yīng)，此時腸黏膜血管強烈收縮使腸道血流急劇減少，從而導(dǎo)致腸黏膜的缺氧缺血性損傷。圍生期窒息、嚴(yán)重呼吸暫停、嚴(yán)重心肺疾病、休克、換血、紅細(xì)胞增多癥等都可以引起腸黏膜缺氧缺血性損傷，導(dǎo)致NEC的發(fā)生。本研究顯示肺炎為早產(chǎn)兒NEC發(fā)病的危險因素，與文獻(xiàn)報道一致。肺炎可引起腸道缺血壞死及消化、吸收和蠕動功能減弱，提示對患肺炎的早產(chǎn)兒應(yīng)警惕NEC的發(fā)生。

不合理喂養(yǎng)如配方奶滲透濃度高(＞400 mmol/L)、增量快［＞20 ml/(kg·d)］，被認(rèn)為是 NEC 發(fā)生的重要原因［6］。本研究結(jié)果也顯示加奶過快［＞20 ml/(kg·d)］為NEC的危險因素。本研究還顯示NEC患兒均于腸道喂養(yǎng)后，且90%在生后20 d左右，處于一些常見早產(chǎn)兒疾病，如呼吸窘迫綜合征、肺炎、先天性心臟病伴心力衰竭靜脈滴注的恢復(fù)期或已適應(yīng)胃腸道喂養(yǎng)而發(fā)病。特別是需開塞露通便促進大便排泄的早產(chǎn)兒，即使加奶量在15～20 ml/(kg·d)也發(fā)生了NEC。這可能因早產(chǎn)兒本身胃腸道功能不成熟，腸蠕動弱，持續(xù)加奶量超過胃腸道耐受，出現(xiàn)乳糖及蛋白質(zhì)吸收不良，食物在腸道淤積，消化道黏膜通透性增高，腸道致病菌大量繁殖并產(chǎn)生大量氣體，最終導(dǎo)致腸壁膨脹、壓力增高、腸黏膜缺血，因腸黏膜損傷而發(fā)生NEC。故提示對于早產(chǎn)兒在加奶過程中，特別是需開塞露通便的早產(chǎn)兒及生后20 d左右加奶需更加警惕，應(yīng)根據(jù)早產(chǎn)兒反應(yīng)、吸吮力、有無吐奶、有無腹脹、腸鳴音及排便情況制定個體化的加奶量，不能為達(dá)到完全胃腸內(nèi)營養(yǎng)而盲目加奶。

早期母乳喂養(yǎng)可明顯降低NEC和醫(yī)院感染的發(fā)生率［7］。美國新生兒協(xié)作網(wǎng)調(diào)查了1272例超低出生體重兒住院期間母乳喂養(yǎng)的情況，記錄生后14 d內(nèi)的母乳攝入量及14 d后NEC的發(fā)生率和病死率。結(jié)果提示母乳攝入越多，NEC發(fā)生率越低，存活率越高［8］。早產(chǎn)兒母乳中成分與足月兒母乳不同，其營養(yǎng)價值和生物學(xué)功能更適合早產(chǎn)兒的需求，孕期越短，保護性成分含量越高［9］。初乳含有較高分泌型免疫球蛋白A、生長因子、抗炎細(xì)胞因子、可溶性CD14、過氧化酶以及乳鐵蛋白，可抑制腸道其他桿菌生長，促進雙歧桿菌生長，從而減少NEC的發(fā)生。本研究亦顯示母乳喂養(yǎng)是早產(chǎn)兒NEC的保護因素。故應(yīng)重視早產(chǎn)兒母乳喂養(yǎng)，特別是早產(chǎn)兒的初乳的喂養(yǎng)，以減少NEC的發(fā)生。

新生兒出生時腸道無菌，細(xì)菌經(jīng)口吞入、肛門進入定植，先是大量需氧菌如大腸桿菌、腸球菌、葡萄球菌、假單胞菌屬等，繁殖時消耗氧氣產(chǎn)生各種酸性產(chǎn)物，生后2 d出現(xiàn)雙歧桿菌，7 d達(dá)高峰，為新生兒的優(yōu)勢菌。新生兒正常的腸道菌群可合成各種維生素和生物酶，占據(jù)黏膜表面，形成生物學(xué)屏障，構(gòu)成腸道定植阻力。早產(chǎn)兒由于開奶延遲、長時間暴露于廣譜抗生素及自身疾病等因素，腸道內(nèi)細(xì)菌過度繁殖，微生物通過產(chǎn)生毒素或激活免疫細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子而引起腸黏膜損傷。Contton等［10］研究發(fā)現(xiàn)早期長時間使用抗生素(＞5 d)增加了極低出生體重兒(VLBWL)NEC的發(fā)病率及死亡率(基于4039例VLBWI的研究)，推測NEC的發(fā)生與早期經(jīng)驗性使用抗生素有關(guān)?？诜囊嫔ㄟ^早產(chǎn)兒腸道正常菌群的定植和優(yōu)勢化，增強局部殺菌力，改善腸道黏膜屏障功能及調(diào)節(jié)腸道黏膜炎性反應(yīng)，達(dá)到預(yù)防早產(chǎn)兒NEC的發(fā)生［11］。程國強等［12］對有關(guān)口服益生菌預(yù)防早產(chǎn)兒嚴(yán)重NEC(II期及以上)的RCT研究進行Meta分析，結(jié)果提示預(yù)防性口服益生菌可顯著降低早產(chǎn)兒嚴(yán)重NEC的發(fā)生率和總病死率，對低出生體重兒可給予口服益生菌預(yù)防NEC的發(fā)生。本研究證實益生菌為早產(chǎn)兒NEC發(fā)病的保護因素，提示對于患兒有感染等危險因素的早產(chǎn)兒，可早期預(yù)防性口服益生菌預(yù)防NEC的發(fā)生。

綜上所述，早產(chǎn)兒NEC是各種危險因素單獨或多因素共同作用形成的。所以，加強圍生期保健避免早產(chǎn)，以及各種危險因素的防治，提倡早產(chǎn)兒早期母乳喂養(yǎng)，合理、個體化添加喂養(yǎng)量，是目前有效降低早產(chǎn)兒NEC發(fā)病率及死亡率，提高早產(chǎn)兒及極低出生體重兒存活率的主要措施。

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