史曉明，祁秀娟，王瑞靜，湯秀明，劉海寧，劉建新

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院，山東青島266060)

隨著近年來輔助生殖技術(shù)的快速發(fā)展，許多不孕癥患者成功獲得妊娠并分娩，但在體外受精—胚胎移植/卵細(xì)胞胞漿內(nèi)單精子注射(IVF/ICSI-ET)助孕中，異位妊娠、多胎妊娠及早期流產(chǎn)的發(fā)生率較高［1］。因此，及早發(fā)現(xiàn)并及時處理上述不良妊娠情況是輔助生殖的重要任務(wù)之一。由合體滋養(yǎng)細(xì)胞合成的人絨毛膜促性腺激素(hCG)于受精后第8～9天便可于孕婦血清中檢測到，其中 β亞基 hCG(β-hCG)更具敏感性及特異性，是妊娠的重要標(biāo)志。已有研究［2，3］證實血清β-hCG可以較B超更早預(yù)測妊娠結(jié)局。本研究對胚胎移植(ET)后第12天患者血清β-hCG水平與妊娠結(jié)局的關(guān)系及其對妊娠結(jié)局的預(yù)測價值進(jìn)行了分析探討。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2010年5月～2013年7月于青島大學(xué)附屬醫(yī)院接受IVF/ICSI-ET且ET后第12天血清β-hCG陽性(＞10 mIU/mL，生化妊娠)的患者204例，年齡22～43歲，不孕時間0.3～17 a。接受新鮮胚移植者176例［鮮胚移植方法:長方案者自上月月經(jīng)黃體中期開始皮下注射短效促性腺激素釋放激素激動劑 (GnRHa)0.05 mg/d，月經(jīng)第2～3天開始肌注促性腺激素(Gn)至注射人絨毛膜性腺激素(hCG)日。短方案者自月經(jīng)第2天開始注射短效GnRHa 0.1 mg/d，月經(jīng)第2～3天加用 Gn至hCG注射日。取卵后第3天進(jìn)行ET，自取卵日全部予口服及肌注黃體酮行黃體支持］，接受凍胚移植者28例［凍胚移植方法:根據(jù)患者具體情況，當(dāng)子宮內(nèi)膜達(dá)一定厚度(8 mm以上)給予黃體支持，黃體支持后第2天解凍胚胎，第3天行ET］;所用胚胎均為卵裂期胚胎;確認(rèn)臨床妊娠后隨訪至分娩。

1.2 血清β-hCG檢測方法 ET后第12天用微粒子酶免分析法測定患者血清β-hCG，采用美國雅培公司Architect i2000R儀器檢測，試劑盒由雅培公司提供，批內(nèi)變異系數(shù)為3%～5%，批間變異系數(shù)為3%～5%。

1.3 妊娠結(jié)局觀察及分組方法 204例患者在ET后4周行B超檢查，發(fā)現(xiàn)妊娠囊則確定為臨床妊娠。根據(jù)妊娠結(jié)局分為正常妊娠組與不良妊娠組;正常妊娠組分為單胎分娩組及多胎分娩組(包括雙胎及三胎妊娠，三胎妊娠者于8～12周行經(jīng)陰道減胎術(shù));不良妊娠組分為生化妊娠流產(chǎn)組(B超下未見孕囊)、異位妊娠組、早期流產(chǎn)組(確定宮內(nèi)臨床妊娠后早孕期流產(chǎn)者)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS21.0統(tǒng)計軟件。血清β-hCG水平不符合正態(tài)分布，故用中位數(shù)進(jìn)行描述，比較用非參數(shù)檢驗(Mann-Whitney u檢驗、Kruskal-Wallis檢驗)法。P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

204例患者中，正常妊娠組140例，其中單胎分娩組100 例(49.02%)、多胎分娩組40 例(19.61%);不良妊娠組64例，其中生化妊娠流產(chǎn)組25例(12.26%)、異位妊娠組 17 例(8.33%)、早期流產(chǎn)組22例(10.78%)。各組患者的年齡及不孕時間相比，P均＞0.05。各組ET后第12天血清β-hCG水平比較見表1。由表1可知ET后12天血清β-hCG水平為生化妊娠流產(chǎn)組和異位妊娠組＜早期流產(chǎn)組和單胎分娩組＜多胎分娩組。

表1 各組ET后第12天血清β-hCG水平比較

ET后第12天血清β-hCG水平預(yù)測多胎妊娠的ROC曲線見圖1，曲線下面積為0.90(P ＜0.01)，根據(jù)統(tǒng)計結(jié)果中出現(xiàn)的各可能切點選取Youden指數(shù)最大的點為 β-hCG 臨界點(331.64 mIU/mL)，其Youden指數(shù)為69.1%、靈敏度為85.0%、特異度為84.1%。以ET后12天血清β-hCG≥331.64 mIU/mL作為多胎妊娠的預(yù)測標(biāo)準(zhǔn)，其陽性預(yù)測值為56.7%、陰性預(yù)測值為95.8%。

圖1 ET后第12天血清β-hCG水平預(yù)測多胎妊娠的ROC曲線

ET后12天血清β-hCG水平預(yù)測正常妊娠的ROC曲線見圖2，曲線下面積為0.812(P ＜0.01)，同上找出 β-hCG臨界點(132.12 mIU/mL)，其Youden指數(shù)為49.4%、靈敏度為80.7%、特異度為68.7%。以 ET后 12天血清 β-hCG≥132.12 mIU/mL作為正常妊娠的預(yù)測標(biāo)準(zhǔn)，其陽性預(yù)測值為85.0%、陰性預(yù)測值為62.0%。

圖2 ET后第12天血清β-hCG水平預(yù)測正常妊娠的ROC曲線

3 討論

血清hCG是妊娠時由合體滋養(yǎng)細(xì)胞分泌的一種激素，由α及β亞基構(gòu)成，由于β-hCG特異性強，在臨床上常用于妊娠的診斷［4］。β-hCG最早可于受精后8～9 d在外周血中檢測到，且在妊娠早期血清β-hCG水平迅速上升，1.7～2.0 d 倍增，且 β-hCG 量與滋養(yǎng)細(xì)胞的發(fā)育和數(shù)量相關(guān)。接受助孕措施的患者在ET后第10～14天檢測血清β-hCG以確定是否妊娠［1～3］。本研究選取ET后第12天血清β-hCG作為觀察指標(biāo)，因胚胎發(fā)育同一時間的β-hCG水平具有可比性［5］且外源性hCG約7 d左右便可在體內(nèi)完全清除。本研究發(fā)現(xiàn)，ET后第12天血清β-hCG水平為生化妊娠流產(chǎn)組和異位妊娠組＜早期流產(chǎn)組和單胎分娩組＜多胎分娩組，這一結(jié)果與文獻(xiàn)［6，7］報道相似。生化妊娠流產(chǎn)組可能是多種原因?qū)е屡咛ビ趦?nèi)膜種植不良，無正?；蜃懔康暮象w滋養(yǎng)細(xì)胞生成，β-hCG合成分泌減少，致其血清β-hCG水平低于臨床妊娠者。異位妊娠組β-hCG低于宮內(nèi)妊娠組，可能是因異位妊娠者胚胎異常著床部位血運差，滋養(yǎng)細(xì)胞發(fā)育不良，分泌β-hCG水平較低。但本研究結(jié)果顯示早期流產(chǎn)組與單胎分娩組比較，β-hCG水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而有研究［6］稱單胎分娩組明顯高于早期流產(chǎn)組，可能原因是本研究樣本量偏小所致。多胎分娩組β-hCG水平明顯高于其他組，因此當(dāng)β-hCG水平較高時，應(yīng)考慮多胎妊娠的可能。

本研究通過ROC曲線探討ET后第12天血清β-hCG水平對多胎妊娠的預(yù)測價值，發(fā)現(xiàn)當(dāng)設(shè)定β-hCG 331.64 mIU/mL為臨界點時，其陰性預(yù)測值良好(95.8%)，而陽性預(yù)測值并不高(56.7%)。Kathiresan等［8］對取卵后第3天(D3)移植及取卵后第5天(D5)移植妊娠者進(jìn)行觀察，分析取卵后第15天血清β-hCG水平預(yù)測多胎妊娠的ROC曲線，D3及D5移植者血清β-hCG水平分別以250 IU/L及316 IU/L為臨界點，其對多胎妊娠的陽性預(yù)測價值亦不高(分別為18%及34%)。原因可能是單胎及多胎妊娠者血清β-hCG潛在波動范圍大。因而，理想的血清β-hCG水平預(yù)測多胎妊娠臨界點的確定可能需要更大樣本的研究。

在助孕過程中，不良妊娠的發(fā)生率高于自然妊娠者，因此盡早發(fā)現(xiàn)不良妊娠并對其進(jìn)行及時處理尤為重要。本研究應(yīng)用ROC曲線探討ET后第12天血清β-hCG水平對正常妊娠的預(yù)測價值，設(shè)定血清β-hCG 132.12 mIU/mL為臨界點，其預(yù)測正常妊娠的靈敏度為80.7%、特異度為68.7%、陽性預(yù)測值為85.0%、陰性預(yù)測值為62.0%。近年來許多學(xué)者主張ET后患者至少應(yīng)檢測2次血清β-hCG，當(dāng)β-hCG水平升高幅度良好時，則正常妊娠的可能性大。Chi等［9］對1 762個妊娠周期作回顧性分析，發(fā)現(xiàn)繼續(xù)妊娠者ET后第14天及第21天血清β-hCG水平比值(HCG21/HCG14)明顯高于不良妊娠者(15.86 vs 5.27，P ＜0.000 1)，并認(rèn)為 HCG21/HCG14 ＞15 則可預(yù)示正常妊娠。

總之，ET后第12天血清β-hCG水平與妊娠結(jié)局有關(guān)，是早期預(yù)測妊娠結(jié)局的良好指標(biāo)。但預(yù)測不同妊娠結(jié)局的血清β-hCG界值有待進(jìn)一步確定。

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