江晉渝，馬慶慶，宋 芳，楊小艷，羅 勇，2△

(1.貴州航天醫(yī)院，貴州遵義 563003;2.遵義市第一人民醫(yī)院，貴州遵義 563002)

急性腦梗死(Acute cerebral infarction，ACI)是常見的腦血管病，致死和致殘率均較高。紅花為菊科植物，是活血化瘀的傳統(tǒng)中藥，臨床廣泛用于治療缺血性心臟病、腦中風、腦梗死等，研究表明紅花具有抗炎和提高耐氧能力的作用［1］。筆者應用紅花注射液與常規(guī)治療對比的方法，比較ACI患者治療前后神經(jīng)功能缺損評分，動態(tài)監(jiān)測IL-6、IL-10水平的變化，從而探討紅花注射液治療ACI患者的臨床療效及其可能的機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取臨床資料完整的急性腦梗死患者97例，按住院先后順序隨機分為紅花注射液組(紅花注射液+常規(guī)治療)和常規(guī)治療組(常規(guī)治療)。紅花注射液組45例，其中男22例，女23例，發(fā)病年齡54歲～77歲，平均年齡(65.4±9.1)歲;常規(guī)治療組52例，其中男24例，女28例，發(fā)病年齡50歲～79歲，平均年齡(65.2±10.5)歲。2組患者在性別、年齡、治療前IL-6和IL-10水平等方面比較差異無統(tǒng)計學意義 (χ2=1.108，P＞0.05)，具有可比性。所有納入患者病程均為急性期(2周以內)，符合全國第四屆腦血管學術會議制定的診斷標準［2］，并經(jīng)頭部CT或MRI證實，按腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標準［2］中的評分規(guī)則進行評定。輕型(0～15分)，中型(16～30分)，重型(31～45分)。所有入選者均排除冠心病、心肌梗死、心房纖顫、肝腎功能不全、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、急性或慢性感染性疾病，近6個月內未使用糖皮質激素及免疫抑制劑;另將同時期來我院健康體檢且性別、年齡上比較差異無統(tǒng)計學意義的志愿者30例作為健康對照組，均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 常規(guī)治療組根據(jù)病情給予抗血小板聚集(腸溶阿司匹林)、抗自由基損害(依達拉奉)、甘露醇(大面積腦梗死、梗死灶周圍水腫明顯具有顱內高壓征者)、胞二膦膽堿等治療。紅花注射液組在常規(guī)治療基礎上給予紅花注射液20 mL/d(5%葡萄糖注射液250 mL+紅花注射液20 mL滴注，四川雅安三九藥業(yè)有限公司，國藥準字Z51020673，批號100818)，連續(xù)使用14 d為1個療程。

1.2.2 標本采集 抽取所有患者入院后24 h(治療前)及7、14、30 d(治療后)外周靜脈血各3 mL;并采集健康對照組外周靜脈血3 mL作為對照。4000 r/min離心5 min分離血清(離心半徑為13.5 cm)，所有入選標本置－86℃超低溫冰柜保存待檢測。

1.2.3 細胞因子測定 促炎細胞因子(IL-6)和抗炎細胞因子(IL-10)檢測所用的酶標儀為美國Thermo Scientific全波長酶標儀，試劑購自上海麥約爾生物技術有限公司，操作方法及結果判定嚴格按照說明書進行。

1.2.4 神經(jīng)功能缺損評分 采用全國第四屆腦血管學術會議制定的臨床神經(jīng)功能評分標準［2］，對2組患者在入院后24 h及治療后7、14、30 d進行神經(jīng)功能缺損評分。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，采用單因素方差分析。紅花注射液組與常規(guī)治療組組間比較采用配對t檢驗，分別與健康對照組比較采用t檢驗。變量相關性分析采用Spearman分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 ACI患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分與血清IL-6和IL-10水平的關系

表1顯示，ACI患者(輕型、中型、重型)的血清IL-6和IL-10水平均明顯高于健康對照組(P＜0.05)，重型ACI患者的血清IL-6和IL-10水平高于中、輕型ACI患者(P＜0.05)，中型ACI患者的血清IL-6和IL-10水平高于輕型ACI患者(P＜0.05)。

表1 ACI患者不同臨床神經(jīng)功能缺損程度評分組血清IL-6和IL-10濃度比較

2.2 ACI患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分與血清IL-6、IL-10水平的相關性

圖1顯示，ACI患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分與血清 IL-6水平呈正相關 (r=0.691，P=0.024);圖2顯示，ACI患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分與血清IL-10水平呈正相關(r=0.732，P=0.013);圖3顯示，ACI患者血清IL-6和IL-10水平呈正相關 (r=0.556，P=0.032)。

2.3 經(jīng)治療后不同時間點2組患者血清細胞因子Il-6、IL-10水平濃度比較

表2顯示，入院后24 h 2組患者血清IL-6、IL-10水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);治療后7、14 d 2組患者血清IL-6、IL-10水平比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05);治療后30 d 2組患者血清IL-6、IL-10水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

2.4 2組患者經(jīng)治療后IL-6/IL-10值在發(fā)病后不同時間點的動態(tài)變化

表2 不同時間點2組患者血清細胞因子Il-6、IL-10水平濃度比較(±s，pg/mL)

表2 不同時間點2組患者血清細胞因子Il-6、IL-10水平濃度比較(±s，pg/mL)

注:與常規(guī)治療組比較:*P＜0.05

時間點 血清IL-6水平血清IL-10水平常規(guī)治療組 紅花注射液組 常規(guī)治療組 紅花注射液組24 h 51.02±3.35 52.25±1.23 98.32±5.38 97.50±7.73 6.26 7 d 43.65±7.26 34.18±5.30* 84.56±6.91 72.44±7.49*14 d 29.06±7.34 24.86±1.42* 63.63±7.86 58.93±5.31*30 d 19.12±3.19 19.07±2.33 51.65±4.43 52.80±

圖4顯示，IL-6/IL-10的比值被認為可客觀反映機體免疫應答狀態(tài)和預示炎癥反應發(fā)生發(fā)展的指標。本研究結果顯示:腦梗死患者早期IL-6/IL-10的比值偏高，提示機體免疫調節(jié)失控。經(jīng)治療后IL-6/IL-10比值的下降，提示機體抗炎反應的增強，紅花注射液在控制腦梗死患者機體的炎癥反應方面顯示較好的有效性。

圖1 臨床神經(jīng)功能缺損程度評分與血清IL-6的相關性

圖2 臨床神經(jīng)功能缺損程度評分與血清IL-10的相關性

圖3 血清IL-6和IL-10的相關性

圖4 2組患者經(jīng)治療后IL-6/IL-10的比值發(fā)病后不同時間點的動態(tài)變化

2.5 經(jīng)治療后不同時間點2組患者神經(jīng)功能缺損評分程度比較

表3顯示，入院后24 h 2組患者神經(jīng)功能缺損程度評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);治療后7、14 d 2組患者神經(jīng)功能缺損程度評分比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05);治療后30 d 2組患者神經(jīng)功能缺損程度評分差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

表3 不同時間點2組患者神經(jīng)功能缺損程度評分比較(±s)

表3 不同時間點2組患者神經(jīng)功能缺損程度評分比較(±s)

注:與常規(guī)治療組比較:*P＜0.05

組 別 神經(jīng)功能缺損程度評分24 h 7 d 14 d 30 d常規(guī)治療組 28.35±3.80 27.12±4.76 22.25±3.91 19.87±3.56紅花注射液組 28.63±4.05 21.90±3.26*19.75±3.79*15.66±4.53*

3 討論

近年來研究證實，局部和全身炎癥貫穿于動脈粥樣硬化病變發(fā)生發(fā)展的全過程，并在一定程度上決定著粥樣斑塊的穩(wěn)定性和自然進程，ACI發(fā)生后的氧化應激和炎性反應同為神經(jīng)元損傷的重要病理機制。

細胞因子作為重要的免疫遞質，被認為是ACI發(fā)病機制中的關鍵介質。細胞因子按其功能可以分為促炎細胞因子(主要是 IL-6、TNF-α、IL-β、IFN-γ)和抗炎細胞因子(主要是 IL-10、TGF-β、IL-13)，以IL-6等細胞因子為代表的多種炎性介質過度釋放而產(chǎn)生的“瀑布樣效應”，能加重神經(jīng)細胞損傷［3～5］。本研究對97例急性腦梗死患者進行檢測，結果顯示不論是輕、中、重型ACI患者都檢測到較高水平的促炎細胞因子IL-6，均明顯高于健康對照組，并與臨床神經(jīng)功能缺損程度評分密切相關。高水平的IL-6能激活中性粒細胞和誘導血管內皮細胞黏附分子表達，促進血管炎性反應，并可激活補體系統(tǒng)，通過促進自由基釋放及增強興奮性氨基酸作用而引起神經(jīng)元死亡［6］。

目前普遍認為，IL-10在許多炎癥性疾病中作為一種有效的抗炎物質，可廣泛抑制活性單核巨噬細胞功能，有效抑制Th1、Th2細胞亞群產(chǎn)生TNF-α、IL-β等細胞因子，限制炎癥反應。既往的研究證實，ACI發(fā)生后早期測得(24 h內)IL-10水平的表達與腦梗死面積、臨床神經(jīng)功能缺損程度評分呈正相關。腦梗死面積越大，IL-10水平越高;神經(jīng)功能缺損評分越高，IL-10水平越高;提示腦梗死急性期血清IL-10水平可預示梗死范圍及嚴重程度，本研究結果與國內外報道一致［7，8］。

促炎細胞因子與抗炎細胞因子之間的動態(tài)平衡是維持機體正常免疫狀態(tài)、抗病、免疫自穩(wěn)的關鍵因素。本研究結果顯示，急性腦梗死患者初期(24h)促炎因子IL-6水平越高，反饋性引起抗炎因子IL-10的表達增高，二者相關性比較呈正相關。促炎-抗炎細胞因子平衡學說認為，在機體受到有害刺激時，機體釋放促炎細胞因子，同時抗炎系統(tǒng)也被啟動，釋放抗炎細胞因子對炎癥反應進行牽制和下調。因此，尋找促炎、抗炎細胞因子之間的平衡點，則可為臨床治療開辟一條新的治療途徑，從而減少腦梗死的嚴重性和致死率，這對腦梗死的治療有重要意義。

紅花注射液為近年廣泛應用于臨床治療的中藥制劑，能夠抑制血小板聚集，增加纖維蛋白溶解，抗凝并改善血液流變學指標，抗血栓形成，擴張血管同，清除自由基，抑制脂質氧化，有效改善腦組織缺血缺氧狀態(tài)。有研究表明，紅花注射液對腦缺血再灌注損傷具有積極的防治作用，對ACI患者神經(jīng)功能缺損可取得較好的臨床療效［9］。本研究應用紅花注射液與常規(guī)治療比較方法，選擇4個時間點(24 h、7、14、30 d)對 97 例首次發(fā)病的 ACI患者進行治療前后血清IL-6、IL-10的監(jiān)測。研究結果顯示，紅花注射液能顯著降低ACI患者血清IL-6、IL-10水平。表明紅花注射液可抑制腦梗死患者炎癥反應，改善病灶缺血、水腫，抑制血栓形成，能較好地起到改善腦供血、促進病灶神經(jīng)功能恢復的作用。從臨床神經(jīng)功能評分比較來看，經(jīng)紅花注射液聯(lián)合常規(guī)治療后臨床神經(jīng)功能評分顯著改善，治療效果優(yōu)于常規(guī)治療組，發(fā)揮了較好的神經(jīng)功能改善作用。

IL-6/IL-10的比值被認為可客觀反映機體免疫應答狀態(tài)和預示炎癥反應發(fā)生發(fā)展的指標。通過本研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死患者早期IL-6/IL-10的比值偏高，提示機體免疫調節(jié)失控，抗炎細胞因子分泌不足難以抑制促炎細胞因子造成的瀑布效應，從而導致各種炎癥過程。經(jīng)紅花注射液治療后IL-6/IL-10比值下降，提示機體抗炎反應增強。

綜上所述，我們的研究結果表明，監(jiān)測血清IL-6、IL-10及IL-6/IL-10比值水平有助于判斷腦梗死的預后;紅花注射液及其聯(lián)合應用有助于較快降低急性腦梗死患者血清IL-6、IL-10水平，從而減輕腦組織損傷，改善神經(jīng)功能，有利于腦梗死患者的轉歸。但紅花注射液的具體作用路徑和臨床效果尚有待進一步研究。

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