陳力，李愛斌，曹景云，沈蘭，牛婷

（武漢大學人民醫(yī)院生殖中心，武漢 430000）

不孕癥是育齡婦女常見的疾病之一，可由多種原因引起，如輸卵管發(fā)育不全、炎癥阻塞、盆腔粘連、多囊卵巢綜合征（PCOS）等，而其中輸卵管因素不孕占女性不孕的25%～35%［1］，在女性不孕因素中居首位，且有增高趨勢。在輔助生殖技術出現前，對輸卵管性不孕的治療主要是通過手術治療，包括輸卵管粘連分離術、輸卵管近端離斷遠端造口術、輸卵管吻合術等；不同的術式可能會對術后患者的卵巢功能、反應和妊娠結局等造成不同的影響，如眾多學者指出：與雙側輸卵管切除的患者相比，輸卵管結扎或者阻塞的患者其輸卵管系膜仍保留，避免了損傷輸卵管系膜內血管，保持了卵巢良好血供，從而改善卵巢儲備功能［2－4］。周燦權 等［5］和王梅梅 等［6］也 認為輸卵管切除術影響卵巢血供，導致整個卵泡儲備池的削弱。本文采用Meta分析法對目前已發(fā)表的相關文獻進行分析，比較雙側輸卵管切除與阻塞對IVF－ET結局的影響，以評價在IVF－ET前輸卵管不同病變處理方式對臨床結局的影響。

資料與方法

一、檢索策略

中文檢索詞包括：輸卵管切除，體外受精－胚胎移植（IVF－ET）；輸卵管阻塞；雙側輸卵管積水，IVF－ET；體外受精－胚胎移植。英文檢索詞包括：hydrosalpinx；bilateral tubal blockage，IVF－ET；salpingectomy。計算機檢索范圍包括2000～2013年數據庫：萬方數據庫、中國期刊全文數據庫CNKI、維普數據庫、VIP、PubMed、Ovid數據庫。文獻檢索策略采用計算機網絡檢索系統(tǒng)進行關鍵詞檢索。

二、文獻篩選

由2名評價者以互盲方式獨立瀏覽題目和摘要選擇相關文獻，找出相關的全文進行篩選，而后進行交叉核對，意見不一致時通過討論或征求第3位評價者意見解決。

三、文獻選擇標準

1.納入標準：（1）研究類型：涉及采取試管助孕方式之前行雙側輸卵管切除與雙側輸卵管阻塞對比的隨機對照研究及回顧性研究，語言限定為中文或英文。研究對象基線有可比性。（2）研究對象：因輸卵管因素行IVF－ET的不孕癥女性，所納入患者年齡無顯著性差異（P＝0.1）。（3）所納入文獻中的干預措施：研究組行雙側輸卵管切除治療，對照組行雙側輸卵管結扎或雙側輸卵管阻塞未行處理或近端結扎（或阻斷）遠端造口治療，且促排卵方案均為常規(guī)長方案。（4）研究內容及比較指標：促性腺激素（Gn）用藥量；Gn用藥時間；獲卵數；臨床妊娠率。

2.排除標準：（1）排除會議報告、綜述、指南；（2）排除對同一人群重復報道文獻，重復發(fā)表文獻；（3）數據無法利用的文獻；（4）排除采用超長方案或其他方案降調節(jié)的超促排卵比較的研究。

四、數據提取及文獻質量評價

質量評價標準參照Cochrane library有關治療評價的要求標準，參照有6條標準：（1）隨機方法是否正確；（2）分配是否做到隱藏；（3）是否采用盲法；（4）基線是否具有均衡性；（5）有無失訪、退出，失訪率是否超過20%；（6）如有失訪和退出，兩組失訪人數是否均衡，是否采用ITT（intention to treat）分析。據此將納入文獻質量分為A、B、C三級：完全滿足以上各條標準，發(fā)生各種偏倚的可能性最小，為A級；1條或多條部分滿足以上標準，發(fā)生各種偏倚的可能性較大，為B級；完全不足以上各條標準，發(fā)生各種偏倚的可能性為高度，為C級。其它參考因素包括是否為多中心研究、兩組間基線是否一致、是否存在混雜因素與交互作用及統(tǒng)計處理方法。

納入文獻的一般情況：中英文文獻共檢驗出207篇有關的相關文獻，經過閱讀題目和（或）摘要后剔除明顯不符合納入標準的文獻。然后查找全文閱讀和質量評價后，進一步剔除重復發(fā)表、交叉和不符合納入標準的文獻，最終納入11篇合格的文獻［7－17］，共1 973例患者。納入研究的一般情況及質量評估詳見表1和表2。

表1 納入文獻研究基本情況比較

表2 納入文獻的質量評價

五、統(tǒng)計學分析

對本研究結果采用RevMan5.2統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計學處理。二分類變量采用PetoOR表示，連續(xù)變量則用加權均數差（WMD）表示，所有評價指標均給出95%CI（檢驗水準為α＝0.05）。文獻間異質性采用χ2檢驗，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。同時，采用I2判斷異質性，當I2＞50%時，認為納入研究間存在較大異質性。對無異質性的數據，采用固定效應模型處理；對有異質性者，分析異質性產生的原因，并采用亞組分析和靈敏度分析處理。對無法消除異質性的文獻，采用隨機效應模型合并分析或僅作描述性分析。

結 果

一、雙側輸卵管切除組與雙側輸卵管阻塞組使用Gn用藥量的比較納入的11項研究中，6項研究比較了雙側輸卵管切除患者與雙側輸卵管阻塞患者在促排卵治療中使用Gn藥量（單位：支）。各項研究間經檢驗存在異質性（I2＝63%，P＝0.02）。采用隨機效應模型進行Meta分析結果表明：兩組Gn用藥量差異無統(tǒng)計學意義［WMD＝2.13，95%CI（－0.27，4.53），P＝0.08］。偏倚分析漏斗圖不對稱，可能與納入文獻較少有關（圖1、2）。

二、雙側輸卵管切除組與雙側輸卵管阻塞組Gn用藥時間的比較

本組納入的11項研究中，共有10個研究對雙側輸卵管切除組與雙側輸卵管阻塞組Gn用藥時間（d）進行了統(tǒng)計學分析。各研究間經檢驗無異質性（I2＝42%，P＝0.08）。采用固定效應模型進行 Meta分析結果表明：兩組Gn用藥時間上差異有統(tǒng)計學意義［WMD＝0.19，95%CI（0.00，0.38），P＝0.09］（圖3），雙側輸卵管切除組較雙側輸卵管堵塞組Gn用藥時間更長。偏倚分析漏斗圖不對稱，可能為樣本研究質量較低，且存在發(fā)表偏倚（圖4）。

圖1 雙側輸卵管切除組與雙側輸卵管堵塞組Gn用藥量比較的Meta分析圖

圖2 雙側輸卵管切除組與雙側輸卵管堵塞組Gn用藥量比較的漏斗圖

圖3 雙側輸卵管切除組與雙側輸卵管阻塞組Gn用藥時間比較的Meta分析圖

圖4 雙側輸卵管切除組與雙側輸卵管阻塞組Gn用藥時間比較的漏斗圖

三、雙側輸卵管切除組與雙側輸卵管阻塞組獲卵數的比較

所納入11項研究中，其中10項研究對雙側輸卵管切除組與雙側輸卵管阻塞組獲卵數進行了統(tǒng)計學分析。各項研究間經檢驗存在異質性（I2＝92%，P＜0.00001）。采用隨機效應模型進行Meta分析，結果表明：兩組獲卵數上差異有統(tǒng)計學意義［WMD＝－2.18，95%CI（－4.20，－0.17），P＝0.03］（圖5），雙側輸卵管切除組獲卵數少于雙側輸卵管阻塞組。偏倚分析漏斗圖不對稱，可能與納入樣本少，且存在發(fā)表偏倚有關（圖6）。

圖5 雙側輸卵管切除組與雙側輸卵管阻塞組獲卵數比較Meta分析圖

圖6 雙側輸卵管切除組與雙側輸卵管阻塞組獲卵數比較的漏斗圖

四、雙側輸卵管切除組與雙側輸卵管阻塞組妊娠率的比較

11項研究中其中9項研究比較了雙側輸卵管切除組與雙側輸卵管阻塞組妊娠率。各項研究間經檢驗無異質性（I2＝0%，P＝0.97）。采用固定效應模型合并分析。Meta分析結果表明：兩組在妊娠率上差異無統(tǒng)計學意義［WMD＝0.95，95%CI（0.75，1.21），P＝0.70］（圖7）。偏倚分析漏斗圖基本對稱，說明無發(fā)表偏倚（圖8）。

圖7 雙側輸卵管切除組與雙側輸卵管阻塞組妊娠率比較Meta分析圖

圖8 雙側輸卵管切除組與雙側輸卵管阻塞組妊娠率比較的漏斗圖

討 論

IVF－ET技術雖然給輸卵管性不孕患者帶來福音，但輸卵管性不孕癥患者未行病變輸卵管處理直接行IVF后妊娠成功率仍較低。目前針對IVF－ET術前輸卵管病因的處理，臨床上有不同的處理方式，不同的處理方式對妊娠結局會造成不同的影響，因此，對輸卵管因素處理方式的選擇應根據患者的自身情況而定。目前，臨床上對輸卵管手術或者保守性輸卵管手術對于卵巢功能及生育的影響尚存在爭議，本組資料研究了雙側輸卵管切除患者（有明確手術史）與雙側輸卵管阻塞（經腹腔鏡或子宮輸卵管造影檢查證實）患者行IVF－ET的臨床結局，結果顯示雙側輸卵管切除患者在IVF－ET治療過程中Gn用藥時間較雙側輸卵管堵塞患者明顯增多，獲卵數顯著減少，Gn用量及妊娠率則無明顯差異。從解剖結構上講，主要是由于卵巢的血運主要來自子宮動脈自宮角分出的卵巢支和卵巢動脈在輸卵管－卵巢系膜內吻合組成的動脈弓，若行輸卵管切除術則很容易損傷此動脈弓，從而導致同側卵巢的血液供應減少，影響促排卵過程中卵泡的發(fā)育及獲卵數［18］。本文將因雙側輸卵管積水行近端輸卵管結扎（或阻斷）遠端造口的患者納入雙側輸卵管阻塞組，因輸卵管近端結扎加遠端造口整形術雖然使局部血流阻力輕微增加，但其與切除術相比，并未對卵巢動脈血流和卵巢功能造成不良影響［19－20］，造口術不僅保留了輸卵管，而且引流了輸卵管積水，從而避免積水對IVF－ET結局產生的負面影響。

兩組在妊娠率上無顯著性差異，本文是將雙側輸卵管結扎或阻塞未處理或者輸卵管積水并行近端輸卵管結扎（或阻斷）遠端造口治療的患者納入一組，因相關文獻中未提及造成輸卵管阻塞的原因，例如輸卵管積水對妊娠有負面影響，導致種植率和臨床妊娠率［21－22］也可能會發(fā)生偏倚。納入文獻存在發(fā)表偏倚，一般與所募集到發(fā)表的陽性結果文獻相對較多及樣本量少有關。部分研究［9－17］未采用隨機方法及未采用正確的隨機和隱藏方法，可能造成選擇性偏倚；納入研究未采用盲法導致實施偏倚和測量偏倚也在所難免。但也有相關研究認為輸卵管切除后雖然會降低卵巢儲備功能，在促排卵后使卵泡和獲卵數減少，但卵子和胚胎質量未受明顯影響，故不會影響單次臨床妊娠率［23］。本次薈萃分析也提示雙側輸卵管是否切除對單次妊娠率無顯著性影響（P＝0.7），故臨床醫(yī)師應根據患者情況來決定是否需要切除雙側輸卵管從而保證臨床成功妊娠率。

雙側輸卵管切除增大了促排卵時期Gn用藥時間，減少了獲卵數，但不影響Gn用藥總量與IVFET單次臨床妊娠率。但值得注意的是獲卵數的減少會導致凍存胚胎移植數目的減少，從而降低累計妊娠率。輸卵管切除術影響卵巢的血供進而影響卵巢儲備功能和控制性促排卵的反應性，而輸卵管近端結扎（或阻斷）遠端造口術這種術式本身不影響卵巢儲備。因此對于行輔助生殖技術前處理輸卵管病變時應盡量縮小手術范圍，切除病變輸卵管時應盡量遠離宮角，盡可能保留輸卵管系膜，避免了損傷其系膜內血管，從而保持卵巢良好血供，改善卵巢儲備功能，增加IVF－ET的成功率；同時，切除病變輸卵管應考慮到IVF后殘端發(fā)生異位妊娠的可能性，傳統(tǒng)上因輸卵管妊娠或者積水而行輸卵管部分切除術多保留了輸卵管峽部與間質部，殘端長約1～2cm，且殘留的輸卵管越長，發(fā)生殘端輸卵管妊娠的可能性越大。因在IVF周期中，通常是在采卵后3d行胚胎移植術，而在自然周期中，此時的配子仍在輸卵管中，故移植入宮腔的胚胎會游走至殘端輸卵管，又因殘端輸卵管解剖結構及功能的改變不能將胚胎輸送到宮腔種植而致殘端輸卵管妊娠，嚴重者會致使大出血而威脅生命，這是我們不可忽視的危險因素。為了避免殘端輸卵管妊娠的可能性，在IVF－ET前行病變輸卵管切除時應在宮角處將患側輸卵管完整切除，但這又會影響同側卵巢的血供進而影響卵巢功能，故對于伴有輸卵管積水的患者，IVF－ET前行輸卵管近端結扎遠端造口是最有利的，不僅保留了卵巢血供，引流了對胚胎有毒性作用的積水，而且避免了殘端異位妊娠的發(fā)生。對于較大的炎癥性厚壁性輸卵管積水，為了提高活產率，應將患側輸卵管完整切除。因此，對于擬行IVF－ET且合并有輸卵管疾病的患者，臨床醫(yī)生應該綜合分析，選擇合理的術式并規(guī)范操作，盡可能地改善妊娠結局。鑒于納入的文獻質量低，且納入的研究還較少，未控制混雜因素對結局的影響，故建議開展大樣本、多中心、規(guī)范科學的高質量隨機對照試驗及研究，以進一步驗證該結論的準確性。

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