朱立剛 張洪娟

（黑龍江澳利達奈德制藥有限公司·152400）

中藥制劑由于組分的復雜和不明確性，與化學藥品相比清潔驗證的要有一定難度，而且由于中藥產(chǎn)品具有的吸濕性和易滋生微生物的特點，對清潔驗證的要求較高。設備清潔的目的是清除本批藥品生產(chǎn)的殘留物等對后續(xù)產(chǎn)品的影響，防止發(fā)生可能改變藥品質(zhì)量的事故或污染，確保藥品的安全有效。近年來，國內(nèi)制藥企業(yè)也出現(xiàn)了與污染和交叉污染有關的重大事故，使得人們越來越重視廠房及設備的清潔工作。按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）要求，制藥企業(yè)必須定期對其清潔方法進行清潔驗證，隨著我國GMP貫徹深入和分析技術的發(fā)展，清潔驗證工作已經(jīng)在藥品生產(chǎn)企業(yè)日益重視并深入開展。中藥制劑由于自身成分和工藝均比較復雜的特點，針對不同的生產(chǎn)設備和品種選擇合適的清潔方法并有效進行清潔驗證就顯得尤為重要，本文僅就中藥制劑生產(chǎn)企業(yè)清潔驗證涉及的風險評估、設備清潔方法、清潔驗證時機、殘留物限度的確定、取樣及分析方法等問題進行探討。

1 風險評估

在進行清潔驗證前，需對清潔驗證的方法和過程等進行風險評估。質(zhì)量風險評估[1]是我國新版GMP最新引入的內(nèi)容和理念，實施中可結合中藥生產(chǎn)特點及實際找出清潔驗證各過程的風險點，針對風險點提出糾正預防措施，最大限度降低風險，避免污染、交叉污染、混淆和差錯。

2 設備清潔方法

主要包括手工清潔和自動清潔兩種。手工清潔需根據(jù)各中藥企業(yè)實際生產(chǎn)設備及各品種殘留物的要求建立科學的標準，并經(jīng)嚴格的驗證，由經(jīng)過嚴格培訓的操作人員按程序進行清潔，根據(jù)驗證結果制定科學合理的清潔規(guī)程。日常生產(chǎn)中要將清潔工作作為生產(chǎn)的一部分，不僅僅體現(xiàn)生產(chǎn)前后對生產(chǎn)現(xiàn)場清潔衛(wèi)生的清理，還要特別加強對清潔效果的驗證工作。自動清潔可稱為在線清潔（CIP），通常指系統(tǒng)或較大型設備在原安裝位置不作拆卸及移動條件下的清潔工作[2]，它是將生產(chǎn)設備與在線清潔罐的各種清潔液輸送管道連接，生產(chǎn)結束后可在原地按固定程序自動進行清洗，主要用于清洗封閉的設備或生產(chǎn)系統(tǒng)。

3 清潔驗證時機選擇

3.1 首次驗證

新人員、新產(chǎn)品、新設備或設備更換關鍵部件時在前三次清潔時需進行清潔驗證。對在崗操作者定期進行考核以確認能否準確無誤地執(zhí)行清潔程序。

3.2 日常監(jiān)測

定期在生產(chǎn)前后清潔完畢時，有針對性地對清潔的設備表面取樣，并把此項工作做為日常監(jiān)測的一項內(nèi)容，通過對清潔結果的分析，作為清潔方法和驗證效果再確認的一種措施貫穿于日常工作中。

3.3 品種更換

同一設備生產(chǎn)不同品種時應取樣檢測。

3.4 內(nèi)容改變

清潔工作中發(fā)生的任何改變，如清潔規(guī)程、方法、間隔時間等均應重新進行清潔驗證。

3.5 再驗證

當清潔驗證經(jīng)過了一定周期后，需進行再驗證，以確保清潔工作的有效性。

4 殘留物限度的確定

對于設備清潔驗證來說，重要的是確定一個可接受的殘留物限度。中藥制劑生產(chǎn)企業(yè)除了正常的殘留物濃度和生物活性限度外，還應把微生物的限度做為清潔驗證的重要指標。目前藥品生產(chǎn)企業(yè)普遍認可的殘留物限度標準[3]為：殘留物濃度限度10×10-6、生物學活性的限度——最低日治療劑量的1/1000、肉眼觀察限度——不得有可見的殘留物、微生物限度應符合規(guī)定等。

5 取樣方法

5.1 取樣點的選擇

選擇取樣點時，應重點關注難以清洗的部位取樣。取樣時，應注意操作的規(guī)范性，不能給取樣物表面帶來新的異物或污染，并確保樣品具有一定的代表性。

5.2 設備清潔驗證中常用的取樣方法

5.2.1 棉簽擦拭法 可對最難清潔部位進行門取樣，是大部分藥品生產(chǎn)企業(yè)較常用的取樣方法。

5.2.2 最終淋洗水法 可用于擦拭取樣不易接觸的部位，是中藥注射劑生產(chǎn)中比較常用的方法。

5.2.3 外觀檢查法 可直觀對設備清潔水平進行主觀評價，特別是中藥制劑，普遍都有較深的顏色，此法可以做為清潔優(yōu)劣的評判標準，必要時再用其它方法對不易清潔或清潔不徹底的部位取樣檢測。

6 分析方法

分析方法的選擇最常用的是HPLC法、TLC法、UV法等?？傆袡C碳法（TOC）國外已經(jīng)應用多年，我國是在2005年版藥典中加入該內(nèi)容，是國內(nèi)一種比較新的分析方法，可以通過測定水中有機碳的含量來推算水中雜質(zhì)的含量[4]，近年來也越來越多的應用到清潔驗證中。

表1 TNF-a的變化（單位：pg/ml,）

表1 TNF-a的變化（單位：pg/ml,）

組別 例數(shù)（只） 造模后24小時(第1天)造模后48小時(第2天)造模后96小時(第4天)造模后144小時(第6天)空白組 8 83.84±78.07 -- -- --模型組 每次8 358.11±60.50 330.53±49.43 289.06±43.03 261.60±19.53

7 結論

以上探討了中藥制劑生產(chǎn)企業(yè)清潔驗證的方法等內(nèi)容，實際工作中，應結合生產(chǎn)企業(yè)特點制定科學的清潔驗證方案，嚴格按批準的方案執(zhí)行，確保清潔方法的重現(xiàn)性和有效性，真正達到避免污染、交叉污染、混淆和差錯目的，從根本上保證藥品的安全有效。

[1] 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）[S]. 衛(wèi)生部令第79號，2010.

[2] 白慧良 ，李武臣. 藥品生產(chǎn)驗證指南（2003）[M]. 北京： 化學工業(yè)出版社，2003：3.

[3] 白慧良 ，李武臣. 藥品生產(chǎn)驗證指南（2003）[M]. 北京： 化學工業(yè)出版社，2003：197-199.

[4] 彭菲，葉正良，楊亞寧，李德坤. 對中藥注射劑生產(chǎn)設備清潔驗證的探討[J]. 中國藥事，2012，26（10）：1132-1135.