牟 東，陳備金，周德江，趙 靖

食管靜脈曲張破裂出血是肝硬化常見的并發(fā)癥之一［1］。它的特點(diǎn)是出血量大、進(jìn)展快且死亡率高，在慢性肝硬化代償期患者30%～40%有食管靜脈曲張，失代償期患者60%以上有靜脈曲張，而出血的發(fā)生率約為30%，病死率高達(dá)20%～50%［2］。靜脈曲張出血也會(huì)誘發(fā)一系列肝硬化并發(fā)癥，如：肝腎綜合征，肝性腦病及自發(fā)性腹膜炎［3］。因此對(duì)食管靜脈曲張出血的高發(fā)病率及病死率，控制出血及預(yù)防再出血的臨床治療措施極為重要［4］。內(nèi)鏡下靜脈曲張?zhí)自╡ndoscopic variceal ligation,EVL）是一種有效的治療及預(yù)防食管靜脈曲張出血的方法，但由于不能降低門靜脈壓，出血再發(fā)生率高［5］。部分脾栓塞術(shù)（partial splenic embolization,PSE）是一種有效治療肝硬化脾亢的介入方法［6］，有研究指出它不僅能改善脾亢及血小板、白細(xì)胞減少癥，還能提高肝功能及生存率，將兩者結(jié)合對(duì)于降低食管靜脈曲張出血率，還有待進(jìn)一步探討［7］。本研究通過隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）對(duì)內(nèi)鏡下靜脈曲張?zhí)自?lián)合部分脾栓塞對(duì)食管靜脈曲張出血的治療價(jià)值進(jìn)行分析，為其臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 采用計(jì)算機(jī)檢索Medline（1950-2013）、EMbase、Web of Science（1991-2013）、The Cochrane Central Register of Controlled Trials、Elesiver、CNKI全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（維普）、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索語種為中英文。以下列檢索詞為關(guān)鍵詞進(jìn)行計(jì)算機(jī)檢索：英文檢索詞包括esophageal varices,bleeding,endoscopic variceal ligation,Partial splenic embolization,Cirrhosis,thrombocytopenia,portal hypertension,Randomized controlled trial，中文檢索詞包括食管靜脈曲張，出血，內(nèi)鏡食管套扎術(shù)，部分脾栓塞術(shù)，肝硬化，血小板減少癥，門脈高壓，臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)。對(duì)綜述性文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次檢索。檢索無年限限制。

1.2 符合以下條件的臨床試驗(yàn)納入標(biāo)準(zhǔn)（1）靜脈曲張?zhí)自?lián)合部分脾栓塞治療靜脈曲張出血療效、安全性及前瞻性的隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)；（2）研究對(duì)象為依據(jù)臨床或病理學(xué)診斷肝硬化合并食管靜脈曲張的患者，并有與肝硬化相關(guān)的上消化道出血病史，研究組使用靜脈曲張?zhí)自?lián)合部分脾栓塞，對(duì)照組使用單用靜脈曲張?zhí)自?。排除?biāo)準(zhǔn)：（1）非隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)；（2）無治療結(jié)局和測(cè)量方法的臨床試驗(yàn)；（3）會(huì)議、文獻(xiàn)綜述、臨床報(bào)告；（4）重復(fù)報(bào)告。

1.3 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2 名評(píng)價(jià)員獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，按設(shè)計(jì)好的方案提取資料，并對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，如遇到不一致時(shí)則通過第三位評(píng)價(jià)員意見并討論達(dá)到一致。文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)參照改良后Jadad評(píng)分法，主要從隨機(jī)分組序列的產(chǎn)生方法、研究中是否使用了分配隱藏、雙盲法、對(duì)退出者或失訪者是否進(jìn)行記錄等方面對(duì)入選文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev-Man5.2 軟件。各研究間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若研究間有異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型合并；若無異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型合并。處理效應(yīng)量若為數(shù)值變量資料，則采用加權(quán)均數(shù)差值（weighted mean difference，WMD）和95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示；若為二分類變量資料，則采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）和95%CI表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)情況 共檢索相關(guān)文獻(xiàn)163篇，閱讀題目、摘要及全文后，有7 篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)而入選本研究，其中2篇為摘要未查及全文，7篇文獻(xiàn)均為靜脈曲張?zhí)自?lián)合部分脾栓塞與單用靜脈曲張?zhí)自鷮?duì)比的對(duì)照試驗(yàn)，共428例患者。各組基礎(chǔ)資料對(duì)比無差異。納入文獻(xiàn)的基本情況見表1。

表1 納入臨床試驗(yàn)的基本情況

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究除1 篇外均未介紹隨機(jī)分組方法，隨機(jī)方案是否隱藏均不詳;未介紹是否采用盲法;采用Jadad 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)每篇文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)見表2。

表2 納入臨床試驗(yàn)的Jadad評(píng)分

2.3 EVL聯(lián)合PSE與EVL療效的比較

2.3.1 根治率的Meta 分析 有4 項(xiàng)臨床試驗(yàn)評(píng)估了對(duì)根治率的影響，各研究間無明顯異質(zhì)性（I2=62%，P=0.05），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示：EVL 聯(lián)合PSE 患者根治率高于EVL 組（RR=1.55，95%CI:1.27～1.06，P＜0.0001，圖1）。

2.3.2 再出血率分析 有6 項(xiàng)臨床試驗(yàn)評(píng)估了對(duì)根治率的影響，各研究間有異質(zhì)性（I2=73%，P=0.001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta 分析結(jié)果顯示：EVL 聯(lián)合PSE 患者再出血率較EVL 組明顯降低（RR=0.43，95%CI:0.26～0.72，P=0.001，圖2）。

2.3.3 病死率分析 有3 項(xiàng)臨床試驗(yàn)評(píng)估了對(duì)根治率的影響，各研究間有異質(zhì)性（I2=68%，P=0.04），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta 分析結(jié)果顯示：EVL聯(lián)合PSE患者病死率與EVL組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.39，95%CI:0.12～1.26，P=0.12，圖3）。

2.4 EVL聯(lián)合PSE與EVL對(duì)血小板影響的比較 有3項(xiàng)臨床試驗(yàn)評(píng)估了對(duì)根治率的影響，各研究間無明顯異質(zhì)性（I2=0%，P=0.88），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta 分析結(jié)果顯示：EVL 聯(lián)合PSE 患者血小板計(jì)數(shù)與EVL組相比明顯增高（WMD=53.85，95%CI:45.72～61.98，P ＜0.00001，圖4）。

2.5 發(fā)表偏倚分析 由于試驗(yàn)數(shù)量有限（納入研究數(shù)量＜l 0 篇）,文章系統(tǒng)評(píng)價(jià)未能進(jìn)行敏感性分析及發(fā)表偏倚分析以確定試驗(yàn)結(jié)果的可信度。

圖1 EVL 聯(lián)合PS E 與EVL 對(duì)根治率影響的比較

圖2 EVL 聯(lián)合PS E 與EVL 對(duì)再出血率影響的比較

圖3 EVL 聯(lián)合PS E 與EVL 對(duì)病死率影響的比較

圖4 EVL 聯(lián)合PS E 與EVL 對(duì)血小板計(jì)數(shù)影響的比較

3 討論

目前臨床上EVL已被廣泛用于控制急性食管靜脈曲張出血，并預(yù)防再出血發(fā)作。有研究表明，EVL在治療出血及生存率優(yōu)于硬化劑治療［13］。在胃底食管靜脈曲張破裂出血的一級(jí)預(yù)防上，EVL也比普萘洛爾更有效［6］。但EVL術(shù)后食管靜脈曲張復(fù)發(fā)率較高，且易造成出血，故其臨床應(yīng)用有一定局限性［7］。而血小板計(jì)數(shù)減少，也會(huì)加重食管靜脈曲張出血風(fēng)險(xiǎn)。PSE一直用于治療肝硬化患者脾功能亢進(jìn)。據(jù)報(bào)道，PSE 能顯著改善肝硬化患者因血液學(xué)改變而引起肝儲(chǔ)備功能異常，其機(jī)制考慮可能與免疫因素和血流動(dòng)力學(xué)變化有關(guān)［13］。PSE可降低脾臟抑制因子，并通過減少門脈血流量，增加腸系膜血流而降低肝臟充血［3］。PSE 術(shù)后，流經(jīng)胃左靜脈血流量也隨之下降。因此，PSE是一個(gè)治療食管靜脈曲張有效的輔助方法。

我們按照循證醫(yī)學(xué)原則，制定嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)，選擇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta 分析，以期更為客觀地評(píng)價(jià)靜脈曲張?zhí)自?lián)合部分脾栓塞的臨床療效。結(jié)果顯示，EVL聯(lián)合PSE組在根治率及改善血小板計(jì)數(shù)上明顯優(yōu)于靜脈曲張?zhí)自M，而再出血率也明顯低于靜脈曲張?zhí)自M，死亡率無明顯差異。

本試驗(yàn)雖制定了標(biāo)準(zhǔn)，但仍有局限性：（1）樣本數(shù)不夠多；（2）所納入文獻(xiàn)有4篇是簡(jiǎn)單隨機(jī),均未提及分配隱藏、盲法，隨訪時(shí)間較短；（3）入選文獻(xiàn)療程不一致（6周～7年），半數(shù)研究療程較短（1～2周），所得結(jié)果的可靠性受到一定程度的影響?？梢?，提高臨床研究質(zhì)量,還有待于進(jìn)行嚴(yán)格的多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，這是目前國(guó)內(nèi)臨床研究待解決的問題。

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