張翌春，朱潔明，卓巧燕

(1.廣州市荔灣區(qū)第二人民醫(yī)院藥劑科;2 廣州市荔灣區(qū)第二人民醫(yī)院保健科;3.廣州市荔灣區(qū)第二人民醫(yī)院口腔科，廣東 廣州 510160)

糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy，DN)屬于糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，同時(shí)也是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的主要原因。DN 的主要特征為腎臟進(jìn)行性纖維化，其特征表現(xiàn)為尿微量蛋白尿增加，在發(fā)病后的5～10 年間可演變成腎功能衰竭，后果極為嚴(yán)重［1］，所以糖尿病早期腎損害現(xiàn)象已備受臨床醫(yī)師的關(guān)注與重視。研究發(fā)現(xiàn)［2］，DN 患者動(dòng)脈血管壁出現(xiàn)慢性病變，是腎臟病變的基礎(chǔ)，因此，防止甚至扭轉(zhuǎn)DN 患者動(dòng)脈病變對(duì)糖尿病早期腎損害診治具有重要意義。替米沙坦能選擇性的與血管緊張素受體結(jié)合，起到阻斷腎衰-血管緊張素系統(tǒng)的作用，對(duì)DN 具有保護(hù)作用［3］。而阿托伐他汀是近年來研究較多的藥物之一，除具有調(diào)節(jié)血脂功能外，還具有調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮的作用，對(duì)DN 可能有治療作用［4］。本研究對(duì)我院收治的糖尿病早期腎損害患者進(jìn)行了對(duì)照研究，旨在探討替米沙坦聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)糖尿病早期腎損害的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2011 年5 月至2013 年5 月期間我院收治的88 例早期DN 患者，所有患者均根據(jù)1998 年WHO 制定的糖尿病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］進(jìn)行確診和Mogenson 糖尿病腎病診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)［6］。其中男51 例，女37 例;年齡40～75 歲，平均年齡(56.2 ±6.7)歲;病程3～25 年，平均(10.2 ±3.7)年;DN 分期為Ⅲ期(早期DN)。排除血脂異?；颊?，1 個(gè)月內(nèi)采用影響血脂的藥物或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑類降壓藥物治療者;動(dòng)脈粥樣硬化于大血管者;原發(fā)性腎臟病者;糖尿病急性并發(fā)癥者;甲狀腺疾病者;急性感染者;腫瘤患者等［7］。根據(jù)隨數(shù)字隨機(jī)法將88 例患者平均分為研究組與對(duì)照組，研究組44 例，男性25 例，女性19 例，年齡42～75 歲，平均年齡(56.8 ±6.9)歲;病程3～25 年，平均(11.4 ±3.8)年。對(duì)照組44 例，男性26 例，女性18 例，年齡44～75歲，平均年齡(55.3 ±6.5)歲;病程3～25 年，平均(10.1 ±4.2)年。兩組患者在性別、年齡、病程等方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (均P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 兩組患者均采取血糖控制，有效糾正酸堿平衡及水電解質(zhì)紊亂等，同時(shí)給予常規(guī)糖尿病飲食干預(yù)。對(duì)照組給予替米沙坦(由北京雙鶴藥業(yè)股份有限公司提供，國(guó)藥準(zhǔn)字:H20070259 批號(hào))治療，40 mg/d。研究組在此基礎(chǔ)上采用阿托伐他汀(由輝瑞制藥有限公司提供，國(guó)藥準(zhǔn)字:H20051407 批號(hào))治療，20 mg/d。伴有高血壓者可應(yīng)用除ARB 類以外的其他降低壓藥，如利尿劑、鈣離子拮抗劑等。兩組治療時(shí)間均為3 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) (1)觀察兩組治療前后空腹血糖(FBG)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、收縮壓和舒張壓變化。應(yīng)用美國(guó)Abbott 公司生產(chǎn)的全自動(dòng)Imx Analizer 生化分析儀測(cè)定FBG、TC、TG、LDL-C，應(yīng)用水銀血壓計(jì)測(cè)量患者收縮壓和舒張壓變化;(2)觀察對(duì)比兩組治療前后血肌酐 (SCr)、尿蛋白定量(UAE)、血漿胱抑素C (CysC)、尿素氧(BUN)的變化情況應(yīng)用DPC 公司生產(chǎn)全自動(dòng)IMMULITE發(fā)光檢測(cè)儀測(cè)定SCr、UAE、CysC、BUN;(3)動(dòng)脈僵硬度檢測(cè)。踝臂指數(shù)(Ankle Brachial Index，ABI)及心踝血管指數(shù)(Cardio Ankle Vascular Index，CAVI)的檢測(cè)方法:應(yīng)用背景福田電子醫(yī)療儀器有限公司生產(chǎn)的VS-1000 動(dòng)脈硬化檢測(cè)儀檢測(cè)，患者取仰臥位休息10 min 后，分別將袖帶旋轉(zhuǎn)于踝部及雙上臂，心電電極與雙手腕相聯(lián)，調(diào)整貼于胸骨角周圍的心音傳感器，以心音明顯區(qū)分、基線平穩(wěn)為最佳;膝蓋部位連接膝脈傳感器，并將氣囊固定于腘窩中部，完成后輸入患者信息，并對(duì)ABI 與CAVI 指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 通過SPSS13.0 軟件進(jìn)行分析統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料以來表示，組間對(duì)比采用配對(duì)t檢驗(yàn)及兩獨(dú)立樣本的t 檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后血糖、血脂和血壓變化情況治療前兩組患者FBG、TC、TG、LDL-C、收縮壓和舒張壓比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均＞0.05);治療后兩組FBG、收縮壓和舒張壓比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，研究組TC、TG、LDL-C 顯著低于對(duì)照組(P均＜0.05)。提示替米沙坦聯(lián)合阿托伐他汀治療對(duì)患者血脂調(diào)節(jié)具有更強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)，見表1。

2.2 兩組治療前后SCr、UAE、CysC、BUN 的變化情況 治療3 個(gè)月后，研究組Scr、UAE、CysC、BUN 分別降低(59.69 ±10.42)μmol/L，(0.64 ±0.45)g/24 h，(0.77 ±0.12)mg/L 和(6.61 ±1.48)mmol/L;對(duì)照組上述指標(biāo)分別降低(40.71±11.22)μmol/L，(0.37 ±0.56)g/24 h，(0.50±0.11)mg/L 和(3.50 ±1.27)mmol/L，研究組上述指標(biāo)降低水平均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.05)，提示替米沙坦聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)糖尿病早期腎損害有著比較好的治療效果，詳見表2。

表1 兩組治療前后血糖、血脂和血壓變化情況

表2 兩組治療前后SCr、UAE、CysC、BUN 的變化情況()

表2 兩組治療前后SCr、UAE、CysC、BUN 的變化情況()

2.3 兩組動(dòng)脈僵硬度檢測(cè)情況 治療后研究組ABI 升高(0.17 ±0.08)，CAVI 降低為(2.96 ±0.73)，對(duì)照組ABI 升高(0.02 ±0.02)，CAVI 降低為(1.47 ±0.52)，兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P ＜0.05)。提示替米沙坦聯(lián)合阿托伐他汀可以有效的改善糖尿病早期腎損害患者動(dòng)脈僵硬度，詳見表3。

表3 兩組動(dòng)脈僵硬度檢測(cè)()

表3 兩組動(dòng)脈僵硬度檢測(cè)()

2.4 兩組用藥不良反應(yīng)情況 兩組用藥治療期間均未出現(xiàn)腎功能衰竭及高鉀血癥等不良反應(yīng)。研究組出現(xiàn)頭暈、咳嗽各1 例、頭痛2 例;對(duì)照組出現(xiàn)頭暈2 例，頭痛2 例。上述不良反應(yīng)均較輕微，未對(duì)治療產(chǎn)生影響。

3 討 論

DN 是糖尿病常見的并發(fā)癥，對(duì)患者的健康及生活質(zhì)量帶來了嚴(yán)重的危害［8］。研究表明，DN 的主要發(fā)病機(jī)制主要包括代謝因素和血流動(dòng)力學(xué)因素兩個(gè)方面:一方面，糖尿病患者血糖代謝異?？梢砸鹉I小球系膜基質(zhì)和其他細(xì)胞外基質(zhì)增生，刺激纖維細(xì)胞增生，導(dǎo)致進(jìn)行性腎小球病變［9］;另一方面，DN 血流動(dòng)力學(xué)因素異常導(dǎo)致腎小球內(nèi)部壓力升高和血管收縮功能障礙對(duì)DN 發(fā)病起到了重要作用［10］。替米沙坦是目前臨床上治療DN 的常用藥物，屬于新型特異性血管緊張素Ⅱ受體(AT1型)拮抗劑。該藥可以有效改善腎小球通透性，加強(qiáng)腎小管重吸收及腎小球的濾過率，提升腎血流動(dòng)力學(xué)，從而降低尿蛋白排泄［11］。國(guó)外有學(xué)者指出，替米沙坦除降壓功效外，還具有非降壓依賴性機(jī)制，能夠降低蛋白尿，緩解腎衰及DN 的進(jìn)展［12］。但該藥物對(duì)血管收縮能力作用較強(qiáng)，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生作用較差。

阿托伐他汀是臨床上常用的調(diào)節(jié)血脂藥物，該藥可以有效降低脂蛋白及血漿膽固醇水平，降低低密度脂蛋白生成。近年來研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀除具有調(diào)節(jié)血脂作用外，還具有不依賴降脂作用的改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能作用［13］。有資料顯示，該藥對(duì)自由基進(jìn)行干預(yù)，阻止或降低血清心鈉素及內(nèi)皮素的分泌，從而改善C 反應(yīng)蛋白的指標(biāo)，提升一氧化氮參數(shù)，從而有效修復(fù)腎小球硬化，降低細(xì)胞外沉淀及炎癥介質(zhì)的分泌，避免或緩解免疫損傷，改善受損微血管功能［12］251-264。目前，臨床上已將阿托伐他汀作為治療心腦血管疾病的重要藥物。而國(guó)外有研究顯示，阿托伐他汀改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用對(duì)糖尿病早期腎損害亦有較好的治療作用［13］2431-2433。

本研究中選擇我院收治的血脂正常早期DN 患者進(jìn)行對(duì)照研究，兩組均給予替米沙坦治療，研究組同時(shí)給予阿托伐他汀治療。從兩組治療后效果來看，治療后兩組SCr、UAE、CysC、BUN 均顯著降低，而替米沙坦聯(lián)合阿托伐他汀治療組上述指標(biāo)顯著低于替米沙坦治療組，這與葛小寧等［14］報(bào)道基本相似，表明替米沙坦聯(lián)合阿托伐他汀治療糖尿病早期腎損害具有更好的臨床效果。

CAVI 是一種反映早期動(dòng)脈硬化的有效指標(biāo)之一，它不依賴于血壓狀態(tài)，可以有效顯示出動(dòng)脈的順應(yīng)性及僵硬度［15］;動(dòng)脈僵硬度及其彈性的降低與心腦血管事件死亡率密切相關(guān)，是有效預(yù)測(cè)動(dòng)脈硬化性疾病的指標(biāo)之一。ABI 不僅能夠作為反映外周動(dòng)脈硬化的有效標(biāo)志，同時(shí)也是表明動(dòng)脈粥樣硬化存在的關(guān)鍵［16］。對(duì)患者的動(dòng)脈僵硬度進(jìn)一步分析顯示，治療前兩組ABI 及CAVI 比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，替米沙坦聯(lián)合阿托伐他汀治療后ABI 顯著升高，CAVI 顯著降低，而替米沙坦治療組上述指標(biāo)與治療前相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究結(jié)果表明替米沙坦聯(lián)合阿托伐他汀可以有效的改善患者動(dòng)脈僵硬度，對(duì)糖尿病早期腎損害具有更好的臨床效果。等研究表明，阿托伐他汀可以提升一氧化氮參數(shù)，改善血管內(nèi)皮功能，從而有效修復(fù)腎小球硬化。本研究中研究組患者動(dòng)脈僵硬度降低與Furuya 等［17］報(bào)道基本相似，其原因可能與阿托伐他汀提升一氧化氮參數(shù)，改善血管內(nèi)皮功能，從而有效修復(fù)腎小球硬化，降低細(xì)胞外沉定及炎癥介質(zhì)的分泌有關(guān)，具體機(jī)制有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，替米沙坦聯(lián)合阿托伐他汀可以抑制DN 早期腎損害，同時(shí)對(duì)于動(dòng)脈僵硬度具有較好的改善作用，減緩了動(dòng)脈硬化的進(jìn)展，值得臨床推廣與應(yīng)用。

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