吳洋+李清+鄭娟

[摘要] 目的 研制治療阿弗他口腔潰瘍的口炎清單向緩釋貼膜，并對(duì)其性能進(jìn)行評(píng)價(jià)。 方法 以卡波姆（CP）、羥丙甲基纖維素（HPMC）為兩主要因素，在各自的3水平上進(jìn)行篩選，配以硬脂酸鈉、丙烯酸樹(shù)脂、二氧化鈦，黃色素等輔料，經(jīng)過(guò)一定工藝，制成接觸口腔黏膜側(cè)的可溶性黏附性高分子材料層和接觸口腔唾液側(cè)的不溶性高分子材料層組成的雙層貼膜，并對(duì)貼膜的黏附性和緩釋性能進(jìn)行測(cè)試。 結(jié)果 由8%卡波姆（CP）、6%羥丙甲基纖維素（HPMC）為主的貼膜黏附時(shí)間達(dá)到2.4 h以上，2 h釋放率達(dá)到78.5%以上。該貼膜與口腔黏膜黏附性較為合適，對(duì)口腔黏膜刺激性小，可延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間。 結(jié)論 口炎清單向緩釋貼膜是一種比較理想的口腔緩釋貼膜劑型，有較好的臨床應(yīng)用前景。

[關(guān)鍵詞] 口炎清；緩釋；貼膜

[中圖分類號(hào)] R781.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）32-0058-03

Preparation and evaluation of one-way sustained release film of Kouyanqing

WU Yang LI Qing ZHENG Juan

Department of Stomatology， Guangdong No. 2 Provincial Peoples Hospital， Guangzhou 510317， China

[Abstract] Objective To prepare one-way sustained release film of Kouyanqing for treatment of aphthous ulcer and evaluate its properties. Methods The double-layer film， containing the soluble and adhesive polymer material layer in contact with the oral mucosa side and the insoluble polymer material layer in contact with the oral saliva side， was prepared based on certain techniques with carbopol （CP） and Hydroxypropyl methyl cellulose （HPMC） as main elements which were screened at level 3 respectively， accompanied by sodium stearate， acrylic resin， titanium dioxide， uranidin and other excipients. Results The film， with main components of 8% CP and 6% HPMC， has adhesive time over 2.4 h and 2 h release rate over 78.5%. The film demonstrates appropriate adhesion to the oral mucosa， applies little irritation on the oral mucosa， and extends the duration of drug action. Conclusion The one-way sustained release film of Kouyanqing is an ideal dosage form of oral sustained release film with excellent prospects in clinical application.

[Key words] Kouyanqing； Sustained release； Film

復(fù)發(fā)性口腔潰瘍是最常見(jiàn)的口腔黏膜疾病，是慢性口腔黏膜小潰瘍，呈圓形或橢圓形，深淺不等，可反復(fù)或周期性復(fù)發(fā)。其患病對(duì)象包括不同年齡階段、不同種族、不同地域的人群[1]。一般人群的患病率高達(dá)20%，目前尚無(wú)理想的根治方法。為了探尋新的治療方法，本研究采用中成藥口炎清加入羥丙甲基纖維素（hydroxypropylmethyl cellulose，HPMC）和卡波姆（carporl，CP）作為輔料，制成可供口腔黏膜使用的單向緩釋貼膜，為臨床治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍提供參考和依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 儀器與材料

采用美國(guó)Waters公司600E高效液相色譜儀，996二極管陣列檢測(cè)器；采用上海雷磁精密儀器廠生產(chǎn)的精密pH計(jì)，昆山市超聲波儀器有限公司生產(chǎn)的超聲波清洗器。綠原酸對(duì)照品由中國(guó)藥品生物制品檢定所生產(chǎn)；CP974P（BFGoodrichCC7XNAB325）、HPMC由泰安瑞泰纖維素有限公司生產(chǎn)，批號(hào)為0010-30；口炎清顆粒由廣州白云山和記黃埔中藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)20110806；其他輔料均為藥用；乙腈、甲醇、磷酸為分析純品，水為純凈水。

1.2 方法

1.2.1 處方設(shè)計(jì) 考慮到口腔的特殊環(huán)境，該制劑設(shè)計(jì)為雙層膜，其中一面為無(wú)藥的水不溶性保護(hù)層，確保了藥物的單向釋放，另一面為藥物緩釋粘貼層，采用正交設(shè)計(jì)選擇該層的輔料配比，以CP、HPMC為因素，濃度約為3水平，按正交表L9（34）進(jìn)行各項(xiàng)操作，篩選依據(jù)為黏附時(shí)間，確定該層處方后續(xù)對(duì)其緩釋性能進(jìn)行考察（本實(shí)驗(yàn)以口炎清顆粒中主要有效成分綠原酸為檢測(cè)藥物）。按常規(guī)方法在潔凈的玻璃板上涂上兩層，第1層干后再涂上第2層，制成直徑約為0.6 cm的圓膜[2]，將其密封包裝后進(jìn)行測(cè)試。對(duì)黏附時(shí)間、含量進(jìn)行測(cè)定，并進(jìn)行陰性對(duì)照試驗(yàn)及緩釋性能的測(cè)定。endprint

1.2.2 黏附時(shí)間測(cè)定 將新鮮豬大腸剖開(kāi)后攤平，在木質(zhì)平板上固定，在黏膜上分別粘貼各試驗(yàn)號(hào)貼膜，共貼上8片，掛在溫度為37℃，酸堿值為pH6.2的恒溫水域中，對(duì)各膜劑的黏附時(shí)間進(jìn)行記錄[3]。

1.2.3 含量測(cè)定 ①色譜條件：流動(dòng)相為0.4%乙腈-磷酸（13：87，V/V）；流速：0.5 mL/min；色譜柱為ZorbaxRP-C18柱（150 mm×4.6 mm，5 μm）；波長(zhǎng)約為300 nm。②溶液制備：精密稱取適量綠原酸對(duì)照品，放在棕色量瓶中，加入甲醇后溶解定容，制成濃度為550 μg/mL的溶液，用流動(dòng)相稀釋為0.055 μg/mL、0.1375 μg/mL、0.55 μg/mL、1.65 μg/mL、2.75 μg/mL等濃度的溶液定為對(duì)照品溶液。取1袋（10 g）樣品，放在錐形瓶中，精密加入濃度為50%的40 mL甲醇，稱定質(zhì)量后進(jìn)行超聲處理，時(shí)間為l h，放冷后再稱定質(zhì)量，用濃度為50%的甲醇補(bǔ)足減失的質(zhì)量后再搖勻，采用干燥濾紙進(jìn)行濾過(guò)，再用流動(dòng)相進(jìn)行稀釋定容，最后得出供試品溶液。

1.2.4 陰性對(duì)照試驗(yàn) 取試驗(yàn)號(hào)7除口炎清外的其他藥材，按照相同工藝制備陰性對(duì)照品，根據(jù)供試品溶液制備方法制備陰性對(duì)照品溶液。取對(duì)照品、供試品、陰性對(duì)照品溶液在波長(zhǎng)300 nm處進(jìn)行吸收度的測(cè)定[4]。

1.2.5 樣品含量測(cè)定 取各試驗(yàn)號(hào)制成的供試品溶液，按照1.2.3中所述的方法在波長(zhǎng)300 nm處對(duì)吸收度進(jìn)行測(cè)定，對(duì)各試驗(yàn)號(hào)處方綠原酸的初始濃度進(jìn)行記錄[5]。

1.2.6 緩釋性能的測(cè)定 在5例健康志愿者頰部黏膜處粘貼各試驗(yàn)號(hào)緩釋貼膜（每次5片），2 h后取下，對(duì)緩釋貼膜中綠原酸濃度進(jìn)行測(cè)定，與該處方的初始濃度比較后，即可得知處方藥膜的緩釋性能。

2 結(jié)果

2.1 吸收度檢測(cè)結(jié)果

陰性對(duì)照品在綠原酸保留時(shí)間位置無(wú)任何干擾，空白膜無(wú)吸收。見(jiàn)圖1。

2.2 正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果

研究結(jié)果顯示，當(dāng)CP濃度為8%、HPMC濃度為6%時(shí)，貼膜黏附時(shí)間理想，且成膜均勻，因此，處方7符合設(shè)計(jì)要求，見(jiàn)表1。

表1 正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果

注：*：初始濃度單位為每片貼膜中綠原酸的含量（mg）；**：溶脹后成均勻溶漿，易控制所涂膜的厚度；***：溶脹后溶漿稠度稍大，控制所涂膜的厚度有一定的難度，但仍可涂膜；****：不能完全溶脹，難以在玻璃板上涂膜。T1、T2、T3為黏附時(shí)間

3 討論

藥物控釋系統(tǒng)有物理、化學(xué)和生物工程3種途徑，本研究組使用藥膜屬于第1種。臨床上利用口腔粘膜發(fā)揮藥效的研究及實(shí)驗(yàn)越來(lái)越多，例如，起全身作用的胰島素口腔貼片，起局部治療作用的曲安奈德口瘡粘附片等[6]?？谇簧镳じ絼┧幬镒饔貌课粸榭谇徽衬け砥ぜ?xì)胞，經(jīng)黏膜吸收后能直接進(jìn)入體循環(huán)，具有分散性好、黏附力強(qiáng)、穩(wěn)定性好、藥效持久、應(yīng)用方便、給藥部位濃度高等優(yōu)點(diǎn)，還能避免首過(guò)效應(yīng)[7]。

卡波姆為丙烯酸與烯丙基蔗糖或丙烯基季戊四醇交聯(lián)的高分子聚合物，中國(guó)藥典2005年版收錄可作為生物黏附材料、凝膠基質(zhì)、緩控釋骨架材料等，是優(yōu)良的高分子材料和藥用輔料[8]。本品為松散白色粉末，具酸性、吸濕性和特殊微臭，能溶于水、乙醇、甘油。分子中含有56%～58%羧基，因此呈弱酸性。分散在水中時(shí)，羧基離子化產(chǎn)生的負(fù)電荷間有排斥作用，卷曲的聚合物伸展開(kāi)來(lái)，體積膨脹[9]。本研究中主要作為生物黏附材料使用，使口炎清緩釋貼膜可以穩(wěn)固地粘附在口腔粘膜，不因咀嚼肌的運(yùn)動(dòng)而脫落，本研究中各個(gè)供試品粘附時(shí)間都達(dá)到2.4 h以上，完全可以滿足臨床需要[10]。

羥丙甲基纖維素由纖維素的部分甲基和部分聚羥丙基醚組成，冷水溶性優(yōu)異，基本不溶于60℃以上熱水中，僅能膨脹。羥丙甲基纖維素是非離子型纖維素醚的一種，其溶液不帶離子電荷，且不與金屬鹽或離子有機(jī)化合物相互作用，在極大程度上保證在制劑生產(chǎn)中與其它輔料無(wú)任何反應(yīng)。另外，該材料抗敏性較強(qiáng)，隨著分子結(jié)構(gòu)取代度的不斷增加，其抗敏性也不斷增加，以HPMC為輔料的藥品比采用淀粉、糊精、糖粉等傳統(tǒng)輔料的藥品質(zhì)量更加穩(wěn)定[11]。羥丙甲基纖維素溶液粘度對(duì)酸、堿均比較穩(wěn)定，表面活性較好，在分子結(jié)構(gòu)上的親水親油基團(tuán)，可有效降低配成溶液后表面張力，且增加乳化和表面活性效應(yīng)。同時(shí)羥丙甲基纖維素具有代謝惰性，不易被吸收，藥品中不提供任何熱量，是安全性較高的藥用輔料。

目前將羥丙甲基纖維素與卡波姆合用作為膜劑成膜材料在口腔研究還少有報(bào)道。作為膜劑的成膜材料，其溶漿粘稠度應(yīng)適中，以利于涂膜；溶脹時(shí)間及涂膜后的膜干燥時(shí)間應(yīng)盡量縮短，以利于貼膜的制備。本組研究中，表1顯示CP和HPMC緩釋性能均良好，兩者同時(shí)使用可產(chǎn)生協(xié)同緩釋作用，與文獻(xiàn)報(bào)道相符[7]，究其原因當(dāng)兩者合用時(shí)，聚合物互相降低溶解性，可減慢凝膠骨架的溶蝕速度，進(jìn)而使釋藥速度減慢。本研究中2 h釋放率達(dá)到了78.5%以上，正是利用該特性，延緩了唾液對(duì)其的溶蝕，確保了藥物的單向釋放，延長(zhǎng)了膜劑的作用時(shí)間?？瞻啄ふ掣叫暂^理想，且緩釋性較好，彌補(bǔ)了普通輔料制成的膜劑粘附性差的不足，有利于多種藥物經(jīng)口腔黏膜給藥，其對(duì)口炎清的檢測(cè)幾無(wú)干擾。

制劑黏附力測(cè)定的方法有多種，本實(shí)驗(yàn)將豬大腸黏膜上的靜態(tài)粘附時(shí)間作為檢測(cè)指標(biāo)，反映了其黏附性，同時(shí)方法簡(jiǎn)便易行[12]。相關(guān)研究結(jié)果顯示，該膜劑的黏附性與CP、HPMC的含量呈正相關(guān)，但不能超過(guò)一定量，否則將影響其成膜及該貼膜的臨床推廣[13]。

綜上所述，本研究研制的口炎清單向緩釋貼膜簡(jiǎn)單易行，患者耐受度較高，具有良好的緩釋性能，有利于口腔潰瘍患者減少疼痛，促進(jìn)傷口愈合，值得臨床推廣。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 劉言振，林魯霞，劉峰，等. 雙層復(fù)方白及口腔貼膜的制備與臨床應(yīng)用[J]. 中醫(yī)臨床研究，2014，（10）：17-18.endprint

[2] 馮曄. 口腔潰瘍藥膜治療口腔潰瘍85例療效分析[J]. 醫(yī)學(xué)信息，2014，（4）：285.

[3] 姚冬梅. 甘草鋅膠囊治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍療效觀察[J]. 中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2013，8（8）：147-148.

[4] 盧潤(rùn)平. 紫外線局部照射配合口腔潰瘍貼敷治療咽部潰瘍的療效觀察及護(hù)理[J]. 全科護(hù)理，2013，11（14）：1267-1268.

[5] 羅培林. 綜合療法治療頑固性口腔潰瘍203例[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2013，（11）：124-125.

[6] 李晉鳳，李新翔，査成喜. 養(yǎng)陰生肌膜治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍102例[J]. 西部中醫(yī)藥，2013，（12）：91-92.

[7] 李科. 中西醫(yī)結(jié)合治療口腔潰瘍65例療效觀察[J]. 中國(guó)中醫(yī)急癥，2012，21（6）：971-972.

[8] 常雁平. 氨來(lái)占諾口腔膜治療輕型復(fù)發(fā)性口腔潰瘍效果分析[J]. 中國(guó)醫(yī)藥指南，2012，10（11）：154-155.

[9] Ari，Togashi，Koichiro，et al. Skin prick test with self-saliva in patients with oral aphthoses：A diagnostic pathergy for Behcet's disease and recurrent aphthosis[J]. Inflammation & Allergy Drug Targets，2011，10（3）：164-170.

[10] Mogammad Thabit Peck，Lawrence X G Stephen，Johan Marnewick. Palatal ulceration as the first sign of pulmonary tuberculosis： A case report[J]. Tropical Doctor，2012，42（1）：52-53.

[11] 唐錦心，葉繼峰. 制霉菌素口腔雙層貼膜在口腔內(nèi)釋藥動(dòng)態(tài)研究[J]. 中國(guó)藥師，2012，15（10）：1423-1425.

[12] 侯齊書(shū)，楊蓮華，喬麗曼，等. 自制制霉菌素口腔雙層貼膜臨床療效分析[J]. 中國(guó)藥物與臨床，2013，13（7）：940-941.

[13] 戴偉偉，葉繼峰. 制菌霉素口腔雙層貼膜的制備與質(zhì)量控制[J]. 海峽藥學(xué)，2012，24（3）：18-20.

（收稿日期：2014-09-03）endprint

[2] 馮曄. 口腔潰瘍藥膜治療口腔潰瘍85例療效分析[J]. 醫(yī)學(xué)信息，2014，（4）：285.

[3] 姚冬梅. 甘草鋅膠囊治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍療效觀察[J]. 中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2013，8（8）：147-148.

[4] 盧潤(rùn)平. 紫外線局部照射配合口腔潰瘍貼敷治療咽部潰瘍的療效觀察及護(hù)理[J]. 全科護(hù)理，2013，11（14）：1267-1268.

[5] 羅培林. 綜合療法治療頑固性口腔潰瘍203例[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2013，（11）：124-125.

[6] 李晉鳳，李新翔，査成喜. 養(yǎng)陰生肌膜治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍102例[J]. 西部中醫(yī)藥，2013，（12）：91-92.

[7] 李科. 中西醫(yī)結(jié)合治療口腔潰瘍65例療效觀察[J]. 中國(guó)中醫(yī)急癥，2012，21（6）：971-972.

[8] 常雁平. 氨來(lái)占諾口腔膜治療輕型復(fù)發(fā)性口腔潰瘍效果分析[J]. 中國(guó)醫(yī)藥指南，2012，10（11）：154-155.

[9] Ari，Togashi，Koichiro，et al. Skin prick test with self-saliva in patients with oral aphthoses：A diagnostic pathergy for Behcet's disease and recurrent aphthosis[J]. Inflammation & Allergy Drug Targets，2011，10（3）：164-170.

[10] Mogammad Thabit Peck，Lawrence X G Stephen，Johan Marnewick. Palatal ulceration as the first sign of pulmonary tuberculosis： A case report[J]. Tropical Doctor，2012，42（1）：52-53.

[11] 唐錦心，葉繼峰. 制霉菌素口腔雙層貼膜在口腔內(nèi)釋藥動(dòng)態(tài)研究[J]. 中國(guó)藥師，2012，15（10）：1423-1425.

[12] 侯齊書(shū)，楊蓮華，喬麗曼，等. 自制制霉菌素口腔雙層貼膜臨床療效分析[J]. 中國(guó)藥物與臨床，2013，13（7）：940-941.

[13] 戴偉偉，葉繼峰. 制菌霉素口腔雙層貼膜的制備與質(zhì)量控制[J]. 海峽藥學(xué)，2012，24（3）：18-20.

（收稿日期：2014-09-03）endprint

[2] 馮曄. 口腔潰瘍藥膜治療口腔潰瘍85例療效分析[J]. 醫(yī)學(xué)信息，2014，（4）：285.

[3] 姚冬梅. 甘草鋅膠囊治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍療效觀察[J]. 中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2013，8（8）：147-148.

[4] 盧潤(rùn)平. 紫外線局部照射配合口腔潰瘍貼敷治療咽部潰瘍的療效觀察及護(hù)理[J]. 全科護(hù)理，2013，11（14）：1267-1268.

[5] 羅培林. 綜合療法治療頑固性口腔潰瘍203例[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2013，（11）：124-125.

[6] 李晉鳳，李新翔，査成喜. 養(yǎng)陰生肌膜治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍102例[J]. 西部中醫(yī)藥，2013，（12）：91-92.

[7] 李科. 中西醫(yī)結(jié)合治療口腔潰瘍65例療效觀察[J]. 中國(guó)中醫(yī)急癥，2012，21（6）：971-972.

[8] 常雁平. 氨來(lái)占諾口腔膜治療輕型復(fù)發(fā)性口腔潰瘍效果分析[J]. 中國(guó)醫(yī)藥指南，2012，10（11）：154-155.

[9] Ari，Togashi，Koichiro，et al. Skin prick test with self-saliva in patients with oral aphthoses：A diagnostic pathergy for Behcet's disease and recurrent aphthosis[J]. Inflammation & Allergy Drug Targets，2011，10（3）：164-170.

[10] Mogammad Thabit Peck，Lawrence X G Stephen，Johan Marnewick. Palatal ulceration as the first sign of pulmonary tuberculosis： A case report[J]. Tropical Doctor，2012，42（1）：52-53.

[11] 唐錦心，葉繼峰. 制霉菌素口腔雙層貼膜在口腔內(nèi)釋藥動(dòng)態(tài)研究[J]. 中國(guó)藥師，2012，15（10）：1423-1425.

[12] 侯齊書(shū)，楊蓮華，喬麗曼，等. 自制制霉菌素口腔雙層貼膜臨床療效分析[J]. 中國(guó)藥物與臨床，2013，13（7）：940-941.

[13] 戴偉偉，葉繼峰. 制菌霉素口腔雙層貼膜的制備與質(zhì)量控制[J]. 海峽藥學(xué)，2012，24（3）：18-20.

（收稿日期：2014-09-03）endprint