張維民 楊希才

濟南市中心醫(yī)院 藥學部，山東濟南 250031

三氧化二砷作為傳統(tǒng)中藥砒霜中的有效成分之一，在惡性疾病治療中應用十分廣泛。20世紀中后期以來三氧化二砷開始廣泛應用于急性早幼粒細胞白血病臨床治療中，并取得了顯著的臨床療效。21世紀以來，眾多臨床研究與實踐結果顯示三氧化二砷對于血液病治療具有較為科學的應用機制[1]。三氧氣化二砷具有典型的藥理作用，目前研究主要集中于三氧化二砷的抗白血病治療和其他腫瘤的治療，其治療效果也日益引起人們的注意。為此，該綜述著重分析總結了三氧化二砷抗腫瘤機制研究及應用新進展。

1 三氧化二砷簡介

三氧化二砷是中藥中砒霜的主要成分，呈粉末狀，無味，可溶于水、酸類、乙醇及堿類溶液，加熱后可聞蒜臭味，具有極強的毒性，一旦進入人體將會直接損害細胞呼吸酶，刺激胃腸黏膜，引起胃腸系統(tǒng)出血、潰爛，還會引起血管及臟器損傷，嚴重的會直接引起循環(huán)衰竭或呼吸障礙甚至是死亡[2]。三氧化二砷最早應用于肺結核臨床治療中，應用歷史悠久?，F(xiàn)階段，隨著中醫(yī)理論發(fā)展，經(jīng)研究證實，三氧化二砷對于多種惡性腫瘤細胞具有生長抑制功效，被廣泛應用于腫瘤疾病臨床治療中。

2 三氧化二砷抗腫瘤機制概述

2.1 誘導腫瘤細胞凋亡

眾多臨床研究表明，誘導腫瘤細胞凋亡是三氧化二砷的主要作用機制。臨床實踐證明，線粒體是腫瘤細胞凋亡的始動因素，于促進腫瘤細胞凋亡的過程中起著關鍵作用，且三氧化二砷在誘導腫瘤細胞凋亡的過程其藥效機制的發(fā)揮與其誘導細胞線粒體跨膜電位下降和凋亡蛋白caspase3活性升高有直接關系。一般情況下，線粒體跨膜電位下移將會直接引起線粒體內膜結構發(fā)生變化，內膜結構的通透性也會增加，推動轉換孔開放，進而導致促凋亡因子自線粒體釋放并推進凋亡進程。此外，三氧化二砷誘導凋亡藥效機制的發(fā)揮還與氧化應激有關，如食管癌治療中三氧化二砷促進凋亡功效的發(fā)揮受食管癌自身的活性氧水平影響，聯(lián)合二甲萘醌可以切實提升食管癌的活性氧水平，進而直接促進三氧化二砷的臨床療效。比如鄧友平[3]建立了小鼠移植腫瘤模型，研究了三氧化二砷對小鼠白血病和小鼠肉瘤的臨床療效，經(jīng)過大量的實驗研究證明，其不僅可以抑制肉瘤的生長，而且可以延長小鼠的生命，因此，此王氧化二砷有可能成為一種潛在的對白血病以外的腫瘤有效的藥物。

2.2 細胞毒作用

三氧化二砷中含有大量的砷離子，砷離子可與機體內酶蛋白分子結構中的羥基與巰基成分結合，進而降低酶活性，進而通過干擾細胞代謝影響DNA復制與合成，促進細胞凋亡。如三氧化二砷治療肝癌的過程中會降低癌細胞的基質密度，促進癌細胞膜斷裂，推進癌細胞壞死[4]。

2.3 誘導腫瘤細胞分化

誘導腫瘤細胞分化可以改變腫瘤細胞的“惡性”，這是腫瘤治療的一大思路。臨床研究發(fā)現(xiàn)，三氧化二砷具有一定的誘導分化作用，對急性早幼粒細胞白血?。ˋPL）癌細胞有雙重作用，具體表現(xiàn)為低濃度會引起不完全分化，高濃度會引起細胞凋亡。此外，三氧化二砷對實體腫瘤細胞也具有誘導分化作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，三氧化二砷抗腫瘤作用過程中可以通過誘導分化作用抑制癌細胞生長，并伴有腫瘤細胞密度下降及細胞角化、角化株出現(xiàn)。三氧化二砷臨床治療過程中行電鏡檢查可見細胞間橋粒增多并伴有大量張力纖維圍繞核周，腫瘤增值細胞核抗原表達明顯減少，最終達到抑制腫瘤生長的作用。

2.4 抑制端粒酶活性

端粒酶細胞是促進腫瘤細胞生長的關鍵因素，抑制端粒酶細胞活性可間接抑制腫瘤生長。有文獻報道[5]，三氧化二砷臨床應用過程中會抑制端粒細胞亞單位表達，進而起到誘導癌細胞凋亡、阻滯腫瘤生長的作用。

2.5 抑制腫瘤血管生成

近來有大量的研究表明，無論是血液系統(tǒng)的腫瘤還是實體腫瘤，血管形成是惡性腫瘤生長、轉移、浸潤的形態(tài)學基礎，與腫瘤的預后密切相關，經(jīng)過BARCHAWSKY等醫(yī)學人員的研究證實，采用低劑量的三氧化二砷對內皮細胞進行處理，可以明顯抑制細胞的生長。血管生長因子在促進腫瘤血管形成過程中具有重要作用，臨床研究發(fā)現(xiàn)，三氧化二砷可以抑制肝癌細胞VEGF的表達，進而抑制腫瘤組織中微血管密度，起到抑制腫瘤血管生成的功效。國外也有臨床研究證實[7]，三氧化二砷可以抑制白血病細胞生長，還可作用影響人臍靜脈內皮細胞毛細血管的形成。

表1 三氧化二砷抗腫瘤機制分析

3 三氧化二砷的臨床應用

3.1 血液系統(tǒng)惡性腫瘤疾病的治療

文獻研究發(fā)現(xiàn)，采用三氧化二砷治療急慢性早幼粒細胞白血病過程中安全緩解率、長期生存率較高，且復發(fā)率與不良反應發(fā)生率較低，其應用效果明顯優(yōu)于全反式維甲酸及其它化療藥物。俞罡[7]學者臨床研究發(fā)現(xiàn)，三氧化二砷治療急性早幼粒細胞白血病總緩解率高達90%以上，基于其有效性與安全性，眾多學者認為三氧化二砷適用于初治及復發(fā)難治的早幼粒細胞白血病治療中。此外，三氧化二砷還廣泛應用于骨髓瘤疾病臨床治療中，王靜霞等[8]研究報道，三氧化二砷應用于骨髓增生異常綜合征、多發(fā)性骨髓瘤等難治疾病治療中可以改善患者病癥，能夠切實延長患者穩(wěn)定期，對于患者生活質量的提升意義突出。眾多骨髓系統(tǒng)腫瘤性疾病臨床研究證實，三氧化二砷具有科學的抗腫瘤作用機制，可以在推進腫瘤細胞凋亡的過程中延緩腫瘤疾病的進一步惡化、發(fā)展，在一定程度上保證了患者的生命安全，也為臨床治療工作過的開展提供了基礎性條件。

3.2 實體瘤治療

現(xiàn)階段，三氧化二砷于肝癌疾病治療中的應用研究備受關注，尤其是原發(fā)性肝癌疾病臨床治療方面。陳榮華等[9-10]學者研究報道，三氧化二砷聯(lián)合沙利度胺對肝癌細胞SMMC7721移植瘤生長具有顯著的抑制作用，能夠切實組織肝癌細胞的NDA表達，該臨床效果完全符合三氧化二砷促進腫瘤凋亡的應用機制。通過采用細胞儀檢測三氧化二砷消化道腫瘤細胞凋亡的作用，結果發(fā)現(xiàn)經(jīng)過三氧化二砷作用后有明顯的凋亡，此外，三氧化二砷還廣泛應用于惡性淋巴瘤、食管癌及其它實體瘤治療中，均有顯著的臨床療效。

3.3 劑量及副作用研究

三氧化二砷由于毒性強，服用要謹慎，當前，三氧化二砷藥物臨床應用中靜脈給藥的常規(guī)劑量為10～20 mg/d，介入給藥的劑量為20 mg/d，體虛者與孕婦要忌服，用藥過程中多發(fā)不良反應包括消化道癥狀、皮膚癥狀、輕度骨髓抑制等[11]，部分患者還會伴有口干、面部浮腫、手足麻木等癥狀，惡性腫瘤疾病治療過程中嚴重的會伴有急性肝腎功能衰竭。通常情況下，三氧化二砷副作用較輕，患者可耐受，但是肝病患者治療中需要注重進行劑量調整[12]，并給予心電圖監(jiān)護，以保證患者生命安全。

4 結語與前景

目前，三氧化二砷在血液系統(tǒng)惡性腫瘤疾病、實體瘤治療中不斷推廣應用，并取得了顯著的臨床療效。但是其抗腫瘤機制也是相對較為復雜的，除了上述的作用機制以外，也可能存在著其他的未知途徑，隨著腫瘤疾病臨床研究工作的不斷推進，三氧化二砷藥物在抗腫瘤應用中將會不斷創(chuàng)新推廣，如三氧化二砷抗腫瘤作用于抗血液腫瘤發(fā)展到惡性腫瘤疾病被充分體現(xiàn)，也在體外細胞、動物移植、臨床試驗中被一一證實，今后仍會不斷創(chuàng)新應用，被認為是一種前景極佳的光譜抗腫瘤疾病[13]。筆者相信三氧化二砷藥物的作用機制發(fā)揮科學度將會不斷提升，其應用價值將會得到更好的發(fā)揮。因此，在對三氧化二砷的研究工作中，要對其是否有更為廣泛的抗腫瘤范圍，加強對三氧化二砷機制的研究，利用現(xiàn)代生物學技術，立足于新的角度，積極探索其可能的作用機制，從而為其臨床提供有效的依據(jù)。

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