高啟龍，楊 峰，劉懷民，田同德，張新峰，蔣立峰，耿 良

( 鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，河南 鄭州450008)

原發(fā)性支氣管肺癌是全球發(fā)病及病死率最高的惡性腫瘤。2012 年中國(guó)癌癥新發(fā)病排行榜中，肺癌居首位，其死亡率在過(guò)去30 a 中，從5．46/10 萬(wàn)增長(zhǎng)至30．83/10 萬(wàn)。非小細(xì)胞肺癌占全部肺癌的80%～85%，為肺癌最常見(jiàn)類(lèi)型，確診時(shí)多屬中晚期?；熢谥型砥诜切〖?xì)胞肺癌中的地位已經(jīng)確立，以不超過(guò)6 個(gè)療程的鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的雙藥方案化療是目前體力狀態(tài)良好患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。盡管分子靶向治療進(jìn)一步改善了進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌的生存，但其預(yù)后仍然較差。化療不敏感且靶向治療藥物無(wú)效的非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后更差、生存期更短。2010 年3 月—2013 年10 月，筆者采用益氣散結(jié)攻毒方治療化療及靶向藥物無(wú)效的晚期非小細(xì)胞肺癌35 例，總結(jié)報(bào)道如下。

1 一般資料

選擇晚期非小細(xì)胞肺癌患者經(jīng)基因檢測(cè)證實(shí)對(duì)各種分子靶向藥物治療不敏感，經(jīng)過(guò)規(guī)范化療4 周期，且用過(guò)2 種化療方案(吉西他濱+順鉑方案、多西他賽+卡鉑方案)治療無(wú)效者69 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組35 例，男26 例，女9 例;年齡46～73 歲，平均(57．3±15．7)歲;病程3～12 個(gè)月，平均(7．3 ±4．7)個(gè)月;鱗癌13 例，腺癌20 例，腺鱗癌2 例;IIIb 期13 例，IV 期22 例。對(duì)照組34 例，男27 例，女7 例;年齡43～71 歲，平均(59．2±16．2)歲;病程3～15 個(gè)月，平均(8．6 ±6．4)個(gè)月;鱗癌10 例，腺癌21 例，腺鱗癌3 例;IIIb 期12 例，IV 期22 例。兩組患者一般資料對(duì)比，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)，具有可比性。

2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

2．1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照《實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué)》［1］標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為肺鱗癌或腺癌的非小細(xì)胞肺癌，并采用“UICC 2009 版”確診為Ⅳ期的患者。

2．2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

以非小細(xì)胞肺癌中的肺脾兩虛、瘀毒內(nèi)結(jié)證型為研究對(duì)象。主癥:氣短胸悶，神疲乏力，懶言，面色無(wú)華。次癥:自汗盜汗，咳嗽，咯痰，痰中帶血，食少納呆，大便溏。舌脈:舌質(zhì)淡胖或有齒痕，苔薄白少津，脈沉細(xì)無(wú)力。以上癥候主癥必備，另具備2 項(xiàng)次癥，并結(jié)合舌脈方可診斷。

3 試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)

3．1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①均經(jīng)CT、免疫組化檢查確診的IV 期非小細(xì)胞肺癌患者;②卡氏評(píng)分≥60 分，性別不限，56～79 歲，預(yù)計(jì)生存期3 個(gè)月以上者;③中醫(yī)辨證分型符合肺脾兩虛、瘀毒內(nèi)結(jié)型;④試驗(yàn)前經(jīng)EGFR(原癌基因C-erbB1 的表達(dá)產(chǎn)物)基因檢測(cè)對(duì)靶向藥物不敏感及化療4 周期無(wú)效者;⑤簽署知情同意書(shū)者。

3．2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①未經(jīng)影像學(xué)、病理學(xué)、細(xì)胞學(xué)檢查確診的患者;②接受放化療或服用靶向藥物效果較好者;③合并嚴(yán)重疾病及近2 a 有心肌梗死、腦血管疾病、肺栓塞、妊娠、肝功能衰竭、腎功能衰竭等影響凝血功能的疾病;④患有精神病的患者;⑤對(duì)試驗(yàn)藥物過(guò)敏者;⑥中醫(yī)辨證不符合肺脾兩虛、瘀毒內(nèi)結(jié)型者;⑦其他不符合納入病例標(biāo)準(zhǔn)者。

4 治療方法

治療組給予益氣散結(jié)攻毒方斑藤參膠囊，由生曬參、藤黃酸、斑蝥素組成。藤黃酸由江蘇康緣藥業(yè)有限公司提供，斑蝥素采用冷浸提取法［2］提取，生曬參打粉。三者按8 ∶1 ∶1 比例混合，裝成膠囊，5 粒/次，2 次/d，口服。對(duì)照組給予對(duì)癥治療及最佳營(yíng)養(yǎng)支持治療。治療期間，均不得加用其他抗腫瘤和抗凝藥物。若患者出現(xiàn)肺癌并發(fā)癥，可以進(jìn)行對(duì)癥治療。

兩組均以6 周為1 個(gè)療程，治療1 個(gè)療程后停藥1 周進(jìn)入下1 個(gè)療程，直至患者死亡。

5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［3］判定臨床癥候。生活質(zhì)量:治療后較治療前KPS 增加≥10分為提高，KPS 增加或減少不足10 分為穩(wěn)定，KPS減少≥10 分為下降。瘤體大小:療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2000 年美國(guó)國(guó)立癌癥研究所最新發(fā)布的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。靶病灶消失，無(wú)新病灶出現(xiàn)，至少維持4 周為完全緩解(CR)。靶病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4 周為部分緩解(PR)。靶病灶最大徑之和縮小但未達(dá)PR 或增大未達(dá)PD 為疾病穩(wěn)定(SD)。靶病灶最大徑之和增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶為疾病進(jìn)展(PD)。生存時(shí)間:觀察平均生存期、中位生存期、半年和1 a 生存率。

6 結(jié) 果

6．1 兩組治療前后臨床癥候?qū)Ρ?/h3>

見(jiàn)表1。治療組治療2 個(gè)療程后咳嗽、胸痛、氣短、乏力、血痰、納差、發(fā)熱緩解率依次為37．9%、5．3%、46．4%、43．3%、5．9%、43．8%、15．4%。

表1 兩組治療前與治療2 個(gè)療程后臨床癥候?qū)Ρ?/p>

6．2 兩組治療前后生活質(zhì)量對(duì)比

見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前與治療2 個(gè)療程后生活質(zhì)量對(duì)比分，±s

表2 兩組治療前與治療2 個(gè)療程后生活質(zhì)量對(duì)比分，±s

注:與同組治療前對(duì)比，＊＊ P ＜0．01;與對(duì)照組治療后對(duì)比，##P ＜0．01。

組 別 例數(shù) 治療前 治療2個(gè)療程治療組 35 65．0 ±7．5 77．0 ±6．5＊＊##對(duì)照組 34 67．0 ±6．3 56．0 ±7．4＊＊

6．3 兩組治療后瘤體大小對(duì)比

見(jiàn)表3。

表3 兩組治療后瘤體大小對(duì)比 例

6．4 兩組生存時(shí)間對(duì)比

見(jiàn)表4。

表4 兩組生存時(shí)間對(duì)比

7 討 論

益氣散結(jié)攻毒方斑藤參膠囊是筆者經(jīng)過(guò)前期篩選、重組、臨床驗(yàn)證治療肺癌血管生成具有確切療效的方劑。前期研究從19 種具有抑制血管生成作用的中藥中篩選出藤黃酸、人參皂苷、斑蝥素、青蒿琥酯、苦參堿5 種中藥成分來(lái)抑制雞胚絨毛尿囊膜血管生成［4］，然后把上述5 種藥物進(jìn)行重組配伍篩選出藤黃酸、人參皂苷、斑蝥素組合抑制血管生成效力最強(qiáng);又通過(guò)體外血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、黏附、血管生成試驗(yàn)和體內(nèi)小鼠肉瘤實(shí)驗(yàn)證實(shí)藤黃酸、人參皂苷、斑蝥素組合抑制血管生成及抑瘤能力最強(qiáng)［5］;最后把這3 種藥物即人參、藤黃、斑蝥組成方劑斑藤參膠囊，并進(jìn)行體內(nèi)抗小鼠肉瘤實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)合方組抗腫瘤及血管生成效果均好于各拆方組，說(shuō)明3 藥合用抗小鼠肉瘤血管生成具有增效作用。選取晚期胃癌、肺腺癌、肝癌每組各10 例患者口服斑藤參膠囊聯(lián)合化療進(jìn)行臨床觀察，發(fā)現(xiàn)肺腺癌試驗(yàn)組緩解率明顯好于單純化療組。

目前，非小細(xì)胞肺癌的化療和分子靶向治療均取得了較大進(jìn)展，但化療失敗和分子靶向治療不敏感患者的預(yù)后很差。筆者認(rèn)為:這部分難治性肺癌患者多由于正氣虛弱，陰陽(yáng)失調(diào)，肺氣失宣，脾虛不運(yùn)，一方面，津液輸布不利，聚濕生痰，痰凝聚毒，阻于絡(luò)脈;另一方面，氣虛無(wú)力行血，血運(yùn)不暢，阻滯臟腑經(jīng)絡(luò)成瘀，瘀毒內(nèi)結(jié)，形成肺癌。故化療失敗、靶向藥物不敏感的肺癌患者常以肺脾兩虛、瘀毒內(nèi)結(jié)多見(jiàn)?；颊吲R床多出現(xiàn)咳嗽痰多，胸悶氣短，食少納呆，神疲乏力等癥狀，治療當(dāng)以益氣、散結(jié)、攻毒為法。斑藤參膠囊由人參、藤黃、斑蝥組成。人參具有益氣復(fù)脈、補(bǔ)脾益肺、生津安神之功效。人參皂苷Rg3 是人參的主要成分，研究顯示:人參皂苷Rg3 通過(guò)抑制HIF-1a 的mRNA 及蛋白水平的表達(dá)而抑制VEGF 的轉(zhuǎn)錄活性，降低VEGF mRNA 及蛋白的表達(dá)，抑制腫瘤血管生成［6］。陳清江等［7］研究顯示:人參皂苷Rg3 能抑制常氧和缺氧狀態(tài)下食管癌和腎癌細(xì)胞株的增殖，其機(jī)制可能與其抑制HIF-1 a和COX-2 的表達(dá)抑制VEGF 表達(dá)有關(guān)。藤黃系藤黃科植物所分泌的干燥樹(shù)脂具有破血散結(jié)、攻毒蝕瘡的功效，藤黃酸是藤黃的主要成分，研究發(fā)現(xiàn):藤黃制劑有抗乳腺癌的作用［8］。楊平等［9］發(fā)現(xiàn):藤黃酸能夠明顯抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞株SW480 的增殖，其機(jī)制與抑制VEGFR 表達(dá)有關(guān)。斑蝥屬蟲(chóng)類(lèi)中藥，有破血散結(jié)、攻毒蝕瘡的功效，斑蝥有明顯抑制雞胚絨毛尿囊膜血管生成的作用［10］。斑蝥素是從斑蝥體內(nèi)提取的活性成分，研究表明:斑蝥素的抗腫瘤作用與其抑制血管生成、下調(diào)VEGF 及VEGFR 蛋白表達(dá)有關(guān)［11］。

本臨床研究結(jié)果顯示:斑藤參膠囊對(duì)于化療失敗和分子靶向治療不敏感的肺癌患者，在改善臨床癥狀、提高生活質(zhì)量、穩(wěn)定瘤體大小、延長(zhǎng)生存時(shí)間等方面具有一定療效。

［1］周際昌．實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué)［M］．4 版．北京:人民衛(wèi)生出版社，2006:29－30．

［2］王賢英，楊瓊芳，謝香菊．不同提取方法對(duì)斑蝥中斑蝥素含量測(cè)定的影響［J］．中成藥，2010，32(5):871－872．

［3］鄭筱萸．中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)［M］．北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002:217－219．

［4］楊峰，高啟龍，姚亞民，等．19 種抗雞胚尿囊膜血管生成中藥成分功效比較研究［J］．中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2013，19(3):261－264．

［5］楊峰，高啟龍，姚亞民，等．5 種中藥不同組合抑制小鼠S180肉瘤及抗血管生成作用的比較研究［J］．中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2012，18(7):774－776．

［6］宋冬梅，張麗莎，王寶山，等．人參皂苷Rg3 對(duì)低氧條件誘導(dǎo)的Hep-2 細(xì)胞作用機(jī)制的初步研究［J］．中國(guó)新藥雜志，2008，17(13):1125－1128．

［7］陳清江，張明智，張軍輝，等．人參皂苷Rg3 對(duì)常氧和缺氧條件下Eca-109 和786-0 細(xì)胞VEGF、HIF-1a 和COX-2表達(dá)的影響［J］．鄭州大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2011，46(1):63－67．

［8］雷秋模，劉金妹，龔德恩，等．中藥藤黃制劑治療乳腺癌108 例療效分析［J］．中藥材，2012，35(2):337－339．

［9］楊平，曹杰，張通，等．藤黃酸對(duì)人結(jié)腸癌SW480 細(xì)胞增殖及VEGFR2 表達(dá)的影響［J］．中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2012，18(5):520－522．

［10］吳秋玲，郭繼龍，盧宏達(dá)，等．水蛭、斑蝥對(duì)雞胚絨毛尿囊膜血管生成的影響［J］．世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，5(10):855－857．

［11］余濤，劉曼曼，李丹，等．去甲斑蝥素對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞遷移、黏附、管腔形成能力及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體、內(nèi)皮細(xì)胞鈣黏著蛋白表達(dá)的影響［J］．中國(guó)癌癥雜志，2012，22(3):232－236．