吳標(biāo)良 覃曉潔 王民登

[摘要] 目的 觀察吡格列酮對(duì)合并高胰島素血癥的糖耐量減低（IGT）患者血漿同型半胱氨酸（Hcy）、內(nèi)皮素（ET）的影響。 方法 將60例IGT并高胰島素血癥患者隨機(jī)分為吡格列酮組和安慰劑組，各30例，分別予鹽酸吡格列酮及安慰劑干預(yù)治療15周，測(cè)體重指數(shù)（BMI）、空腹血糖（FBG）及負(fù)荷后血糖（2 h PG）、胰島素（Ins）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、胰島素敏感性指數(shù)（ISI）、Hcy、ET等。 結(jié)果 治療前后比較，安慰劑組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；吡格列酮組FBG、2 h PG、HbA1c、空腹胰島素（FIns）、負(fù)荷后2 h胰島素（2 h Ins）、Hcy、ET水平較治療前顯著下降，ISI顯著上升（P < 0.05或P < 0.01），兩組治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 吡格列酮在增加胰島素敏感性同時(shí)可降低血漿Hcy、ET水平，保護(hù)血管內(nèi)皮功能。

[關(guān)鍵詞] 糖耐量減低；吡格列酮；高胰島素血癥；同型半胱氨酸；內(nèi)皮素

[中圖分類號(hào)] R587 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2014）10（b）-0061-03

Effect of Pioglitazone on homocystein and endothelin levels in patients with impaired glucose tolerance combined with hyperinsulinemia

WU Biaoliang1 QIN Xiaojie2▲ WANG Mindeng1

1.Department of Endocrine， Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Baise 533000， China； 2.Department of ICU， Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Baise 533000， China

[Abstract] Objective To observe effect of Pioglitazone on plasma homocystein （Hcy） and endothelin （ET） levels in patients with impaired glucose tolerance （IGT） combined with hyperinsulinemia. Methods 60 IGT patients were divided into two groups randomly： Pioglitazone group （30 cases） and placebo group （30 cases）. Placebo were given to placebo group， while Pioglitazone were given to Pioglitazone group for 15 weeks. The body mass index （BMI）， fasting and postprandial plasma glucose （PG）， insulin （Ins）， hemoglobin A1c （HbA1c）， insulin sensitivity index （ISI）， plasma Hcy and ET were observed. Results Indexes of placebo group showed no difference between before and after treatment （P > 0.05）. The levels of the fasting and postprandial PG and Ins， HbA1c， Hcy and ET dropped obviously in Pioglitazone group compared to both the baseline levels and the levels of placebo group at 15 weeks of treatment， the ISI increased markedly in Pioglitazone group （P < 0.05 or P < 0.01）， and showed statistical difference between the two groups （P < 0.05）. Conclusion Pioglitazone can improve insulin secretion and decrease the levels of Hcy and ET， protect the vascular endothelial function.

[Key words] Impaired glucose tolerance； Pioglitazone； Hyperinsulinemia； Homocystein； Endothelin

血漿同型半胱氨酸（Hcy）、內(nèi)皮素（ET）是血管損害因子，與動(dòng)脈硬化密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者Hcy及ET含量明顯高于正常人[1]。糖耐量減低（IGT）患者常伴有高胰島素血癥和胰島素抵抗（IR）。噻唑烷二酮類（TZD）是一種可以增加胰島素敏感性（IS）的過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）γ激動(dòng)劑。本研究擬通過(guò)治療后Hcy、ET變化觀察，探討吡格列酮對(duì)IGT并高胰島素血癥患者的血管保護(hù)作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，知情同意。共入選IGT患者60例，其中男39例，女21例，平均年齡（54.22±3.47）歲，除外其他胰腺病，甲亢，心臟、肝、腎、肺等嚴(yán)重并發(fā)癥和入選前2周合并感染等患者。行標(biāo)準(zhǔn)75 g葡萄糖耐量（OGTT）試驗(yàn)，靜脈血檢測(cè)空腹及2 h負(fù)荷血糖（FBG和2 h PG），空腹及2 h負(fù)荷胰島素（FIns和2 h Ins），ISI=1/FBG×FIns。IGT診斷標(biāo)準(zhǔn)：FBG<7.0 mmol/L，OGTT 120 min血糖為7.8～11.1 mmol/L（據(jù)世界衛(wèi)生組織WHO 1999標(biāo)準(zhǔn)）。高胰島素血癥標(biāo)準(zhǔn)為FIns≥15 mU/L和（或）2 h Ins≥80 mU/L[2]。采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，各30例，安慰劑組男20例，女10例；平均年齡（54.27±3.84）歲；體重指數(shù)（BMI）（23.71±6.49）kg/m2。吡格列酮組男19例，女11例；平均年齡（54.17±3.13）歲；BMI（23.56±5.21）kg/m2。兩組性別、年齡、BMI比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

15周內(nèi)治療組于每日早餐前給予30 mg鹽酸吡格列酮（陜西辰濟(jì)藥業(yè)產(chǎn)，批號(hào)：100301）1次，同法對(duì)安慰劑組給予安慰劑口服，2～4周定期隨診。

1.3 觀察指標(biāo)

生化指標(biāo)檢測(cè)方法如下：血糖：己糖激酶法，Hcy：酶聯(lián)免疫吸附法，ET：放射免疫法，F(xiàn)Ins：化學(xué)發(fā)光法，分別由我院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心及核醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室完成測(cè)試。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料正態(tài)數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，非正態(tài)數(shù)據(jù)取自然對(duì)數(shù)后使之轉(zhuǎn)為正態(tài)，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后不同指標(biāo)比較

兩組患者治療前各項(xiàng)指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），無(wú)失訪患者。安慰劑組中各生化指標(biāo)治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P > 0.05）；吡格列酮組：治療后FBG、2 h PG、FIns、HbA1c、2 h Ins、Hcy、ET降低，而ISI提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05或P < 0.01）；兩組比較差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 不良反應(yīng)

吡格列酮組有1例出現(xiàn)輕度水腫，經(jīng)處理好轉(zhuǎn)。

3 討論

IGT是糖尿病前期狀態(tài)，在IGT狀態(tài)下，周圍組織對(duì)胰島素不敏感，更多胰島素被分泌出來(lái)控制血糖水平，因此胰島素水平升高，導(dǎo)致高胰島素血癥，機(jī)體內(nèi)高水平的胰島素使患者進(jìn)食更多，脂肪堆積，導(dǎo)致肥胖、高脂血癥、高血壓等癥，加重胰島素抵抗，引發(fā)高血糖，最終導(dǎo)致糖尿病[3]。目前研究表明，IGT與多種心腦血管疾病密切相關(guān)，IGT引發(fā)的餐后血糖升高，是血管動(dòng)脈硬化、引起心腦血管病變的重要危險(xiǎn)因子，大量研究證實(shí)降低餐后血糖可明顯降低心腦血管的并發(fā)癥[4-5]，IGT促使冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈等外周動(dòng)脈粥樣硬化加重，顯著增加心血管事件的發(fā)生率及死亡率[6]，同時(shí)，IGT還可向糖尿病方向發(fā)展，且血糖逐漸升高的過(guò)程對(duì)血管內(nèi)皮功能損害不斷加重，更可進(jìn)一步誘發(fā)心血管并發(fā)癥的發(fā)生[7]。

吡格列酮是TZD類藥物，起著增加胰島素敏感性的作用，其主要作用機(jī)制是通過(guò)與PPAR-γ相結(jié)合，從而激活肌肉組織、脂肪組織和肝臟組織等器官胰島素受體所在組織的PPAR-γ，進(jìn)一步增加多種相關(guān)蛋白合成，調(diào)控胰島素基因應(yīng)答轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)血糖的生成、轉(zhuǎn)運(yùn)、利用，同時(shí)減少腫瘤壞死因子（TNF）-α介導(dǎo)脂肪細(xì)胞釋放游離脂肪酸，增加胰島素敏感性，并通過(guò)提高敏感性而降低血糖，改善胰島細(xì)胞功能[8-9]，此外，該類藥物還可通過(guò)增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)因子（GLUT）-4的功能提高攝取葡萄糖的能力，從而降低血糖[10]，此外，研究還發(fā)現(xiàn)吡格列酮具有降低血脂、降低機(jī)體炎性反應(yīng)的作用，并可通過(guò)這些作用降低糖尿病心血管并發(fā)癥[11]。本研究顯示，吡格列酮組15周治療后FBG、2 h PG、FIns、HbA1c、2 h Ins、Hcy、ET降低，而ISI升高，說(shuō)明吡格列酮具有改善糖代謝和增加胰島素增敏作用。

Hcy分子結(jié)構(gòu)和形成過(guò)程較為復(fù)雜，主要由腎排出，維生素B12、葉酸等參與Hcy代謝過(guò)程。每當(dāng)Hcy排泄和代謝受阻，其就在細(xì)胞內(nèi)聚積，并進(jìn)入血循環(huán)后導(dǎo)致高Hcy血癥。高Hcy血癥可快速使動(dòng)脈血管內(nèi)平滑肌的細(xì)胞成長(zhǎng)，在特定的濃度范圍內(nèi)，可能會(huì)增加過(guò)氧化物水平，損傷動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞，加快動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展過(guò)程[12]，有研究表明改善IR可能會(huì)降低Hcy水平。研究還表明，Hcy與糖尿病心血管并發(fā)癥密切相關(guān)，其為一種反應(yīng)性的具有血管損傷作用的氨基酸，能導(dǎo)致血管內(nèi)皮有機(jī)械性損傷，同時(shí)，其還可誘導(dǎo)炎癥因子及血管平滑肌細(xì)胞的趨化作用，增加血小板的聚集黏附作用，促進(jìn)血小板產(chǎn)生生長(zhǎng)因子，擾亂花生四烯酸的代謝功能，使血栓素A2（TXA2）增多，這一切作用促使了動(dòng)脈粥樣硬化的產(chǎn)生[13-14]。ET是由內(nèi)皮細(xì)胞分泌的一種環(huán)形多肽，能促使血管平滑肌細(xì)胞增殖，并具有收縮血管且升高血壓的能力；其具有持久縮血管功能，能損傷血管內(nèi)皮，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，并使平滑肌細(xì)胞增殖、遷移，從而加快血管動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程[15]。ET主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成，和NO是血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的重要血管調(diào)節(jié)因子。ET可通過(guò)激活血管平滑肌纖維中Na+/H+和Na+/Ca2+交換，增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，持續(xù)產(chǎn)生縮血管效應(yīng)[16-17]。其有3種亞型，其中ET-1生物活性最強(qiáng)，通過(guò)上述作用，增加血管平滑肌細(xì)胞Ca2+的濃度，導(dǎo)致縮血管效應(yīng)的同時(shí)，還可調(diào)節(jié)多種炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生[18]。ET同時(shí)是保持內(nèi)皮細(xì)胞正常生理功能中的重要環(huán)節(jié)，ET代謝紊亂是動(dòng)脈內(nèi)皮功能受損的重要特征，ET長(zhǎng)期處于高狀態(tài)，可能會(huì)導(dǎo)致心臟、大腦、腎臟等器官和組織產(chǎn)生持續(xù)性微血管痙攣，導(dǎo)致血管的管腔狹窄和血管內(nèi)皮的表面損傷，并加重缺血缺氧，還導(dǎo)致自身水平再增加，這種惡性循環(huán)是糖尿病引發(fā)血管病變的重要不利因素，從而進(jìn)一步說(shuō)明ET升高是血管中內(nèi)皮功能損傷的重要標(biāo)志。有學(xué)者聯(lián)合使用丹參及黃芪注射液治療不穩(wěn)定型心絞痛患者發(fā)現(xiàn)，隨著ET的下降，冠脈血流明顯增加，表明降低ET可改善冠脈供血，保護(hù)血管功能[19]。本研究運(yùn)用吡格列酮對(duì)IGT并高胰島素血癥患者干預(yù)治療結(jié)果表明，吡格列酮可在改善胰島素敏感性的同時(shí)降低血漿Hcy、ET水平，表明吡格列酮可保護(hù)血管內(nèi)皮功能，降低心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。

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（收稿日期：2014-06-27 本文編輯：張瑜杰）