楊蘇萍 張琴 覃曉波 蒿艷蓉 肖和衛(wèi) 吳潔

調(diào)強(qiáng)放射治療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)是腫瘤放射治療歷史上的一次革命，是現(xiàn)代放療技術(shù)的主流方向，其目的是最大限度地將照射劑量集中于腫瘤(靶區(qū))部位，而周圍正常組織和器官受到最小劑量。由于胸部腫瘤毗鄰心臟，患者常規(guī)放射治療后引發(fā)放射性心臟損傷(radiation-induced heart disease，RIHD)繼而出現(xiàn)心電圖改變的報(bào)道較多［1－2］。由于調(diào)強(qiáng)放射治療是精確放療，其比常規(guī)放療對(duì)正常組織的損傷性小，但治療后是否容易引發(fā)RIHD，繼而出現(xiàn)動(dòng)態(tài)心電圖(AECG)改變卻鮮有報(bào)道。本研究通過分析不同時(shí)間段、不同類型胸部腫瘤、不同治療方法下調(diào)強(qiáng)放射治療后AECG異常發(fā)生率并進(jìn)行亞組分析，來評(píng)估該治療對(duì)胸部腫瘤患者AECG的影響，以期為減少放射性心臟損傷的發(fā)生，合理制定放射治療計(jì)劃提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料

選取2008年5月至2013年8月在我院臨床腫瘤中心住院的胸部腫瘤患者126例，其中男69例，女57例，年齡20～85歲，平均(53.25 ±15.89)歲;所有患者均經(jīng)手術(shù)或穿刺病理學(xué)檢查證實(shí)為惡性腫瘤。按照腫瘤類型分為左肺癌組43例，左乳腺癌組39例，食管癌組44例，且3組間在年齡、性別、病理分型、臨床分期及治療方法上比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);按照治療方法分為單純放療組36例，同步放化組46例，序貫放化組44例，且3組間從年齡、性別、腫瘤類型、病理分型、臨床分期上比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。本研究得到患者本人知情同意和我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 放化療方案 患者入院均行胸部CT平掃加增強(qiáng)掃描檢查，按照美國癌癥聯(lián)合會(huì)(AJCC)2002年發(fā)布的第6版分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行胸部腫瘤分期;然后按照美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)發(fā)布的相關(guān)指南，對(duì)不同分期、不同類型的腫瘤分別采取單純放療、同步放化療或序貫放化療方案。

(1)單純放療方案:給予調(diào)強(qiáng)放射治療。采用Synergy型直線加速器及CMS放射治療計(jì)劃系統(tǒng)(XIO)進(jìn)行計(jì)劃設(shè)計(jì)與治療，根據(jù)ICRU50號(hào)和62號(hào)報(bào)告的規(guī)定進(jìn)行靶區(qū)勾畫，腫瘤體積(GTV)為臨床和影像檢查所能確定的腫瘤范圍，包括原發(fā)腫瘤(GTV-P)和局部淋巴結(jié)(GTV-N)。臨床靶體積(CTV)為GTV外放5～8 mm(原發(fā)灶鱗癌GTV外放6 mm，腺癌GTV外放8 mm，以及縱隔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)GTV外放5 mm)。計(jì)劃靶體積(PTV)根據(jù)擺位誤差和患者呼吸動(dòng)度決定。放療劑量50～60 Gy。

(2)同步放化療方案:放療同單純放療方案，放療的第1天同步給予化療［化療方案一般為紫杉醇(或多西紫杉醇)+鉑類，21 d為1個(gè)周期］。放療期間完成2個(gè)周期的同步化療。

(3)序貫放化療方案:先給予化療［方案多為紫杉醇(或多西紫杉醇)+鉑類，21 d為1個(gè)周期］，4個(gè)周期后再行調(diào)強(qiáng)放射治療。

1.2.2 AECG檢查 采用美國世紀(jì)3000 12導(dǎo)聯(lián)動(dòng)態(tài)心電圖分析系統(tǒng)，分別于治療前、治療后和治療結(jié)束半年后進(jìn)行Holter監(jiān)測。AECG診斷標(biāo)準(zhǔn)見文獻(xiàn)［3］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn);如存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異則進(jìn)行兩兩比較，采用χ2分割檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前、治療后及治療結(jié)束半年后AECG異常發(fā)生率比較

由表1可見，對(duì)不同時(shí)間段的3組比較偶發(fā)房(室)性早搏和ST-T改變，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。組間兩兩比較得出，治療后組的偶發(fā)房(室)性心律失常、ST-T改變發(fā)生率較治療前組明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);而治療結(jié)束半年后組與治療前組相比，偶發(fā)房(室)性心律失常、ST-T改變發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 126例胸部腫瘤患者治療前、治療后及治療結(jié)束半年后AECG異常發(fā)生率比較 n(%)Tab.1 Comparison of AECG abnormity incidence rates among 126 patients with thoracic tumor before，after and half a year after the treatment

2.2 3種類型腫瘤患者治療后新增AECG異常發(fā)生率比較

對(duì)不同類型胸部腫瘤的3組比較AECG各項(xiàng)指標(biāo)異常發(fā)生率，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。作亞組分析可進(jìn)一步得出，3類腫瘤治療前AECG異常發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;治療后AECG異常發(fā)生率比較，差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P＞0.05)。3類腫瘤治療前后比較，5組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，4組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表3。

表2 3種類型胸部腫瘤患者治療后新增AECG異常發(fā)生率比較 n(%)Tab.2 Comparison of newly increased AECG abnormity incidence rates among patients with three types of thoracic tumors after the treatment

表3 3種類型胸部腫瘤患者治療前后AECG異常發(fā)生率比較 n(%)Tab.3 Comparison of AECG abnormity incidence rates among patients with three types of thoracic tumors before and after the treatment

2.3 3種療法治療后患者新增AECG異常發(fā)生率比較

對(duì)接受不同療法的3組，比較治療后AECG各項(xiàng)指標(biāo)新增異常發(fā)生率，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表4。作亞組分析后進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，3種療法治療前AECG異常發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后AECG異常發(fā)生率比較，差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);3種療法治療前后比較，5組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，4組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表5。

表4 3種療法治療后患者新增AECG異常發(fā)生率比較 n(%)Tab.4 Comparison of newly increased AECG abnormity incidence rates of patients treated separately by three therapies

表5 3種療法治療前后患者AECG異常發(fā)生率比較 n(%)Tab.5 Comparison of AECG abnormity incidence rates of patients separately before and after three therapies

3 討論

由于胸部腫瘤與心臟位置毗鄰，放療時(shí)心臟不可避免地要接受一定劑量的照射，容易引起放射性心臟損傷［4－5］。放射性心臟損傷的發(fā)生機(jī)制［6］是心肌細(xì)胞對(duì)放射線耐受力最強(qiáng)，而微循環(huán)系統(tǒng)較弱，因此放射線首先引發(fā)心臟毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷、壞死，毛細(xì)血管發(fā)生破裂和阻塞，導(dǎo)致微循環(huán)障礙而造成心肌缺血，最終形成心肌纖維化，損傷心臟功能;再者放射線損傷局部纖溶活性，纖維蛋白降解受阻，膜通透性增大，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)境改變，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞水腫，線粒體腫脹，膜損傷引起離子泵異常，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載，從而致使心肌損傷。

心電圖是早期發(fā)現(xiàn)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)異常和心肌缺血的靈敏度較高的方法之一，急性放射性心臟損傷以心電圖異常最為常見。Emami等［2］研究表明放療引起的心電圖異常多在放療開始后2個(gè)月內(nèi)出現(xiàn);放療結(jié)束半年后，70%的心電圖異?？苫謴?fù)正常。本研究結(jié)果表明，胸部腫瘤患者經(jīng)調(diào)強(qiáng)放射治療后AECG異常以偶發(fā)房(室)性心律失常、ST-T改變?yōu)橹?，與本課題前期研究結(jié)果相吻合［6］;但治療結(jié)束半年后AECG改變基本可恢復(fù)正常，提示調(diào)強(qiáng)放射治療引起的AECG改變是可逆性的，其對(duì)心臟損傷程度相對(duì)較輕。梅審之等［7］對(duì)86例接受放療的胸部腫瘤患者進(jìn)行常規(guī)心電圖監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)放療結(jié)束后5個(gè)月左右，74%的心電圖異常者恢復(fù)正常，與本研究結(jié)果相似;其可能的原因是:放療引發(fā)的放射性損傷在受照組織細(xì)胞“潛在致死損傷”得以修復(fù)后，仍能保持原有的生物特性功能。

本研究中將胸部腫瘤患者分為左肺癌組、左乳腺癌組和食管癌組，比較3組患者經(jīng)調(diào)強(qiáng)放射治療后AECG各項(xiàng)指標(biāo)新增異常發(fā)生率，其差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示不同類型胸部腫瘤患者經(jīng)調(diào)強(qiáng)放射治療后新增AECG改變的差別不顯著?？赡艿脑蚴?多數(shù)學(xué)者認(rèn)為心臟屬于“串并聯(lián)”器官，放射性心臟損傷與受照劑量－體積有關(guān)［8－10］，調(diào)強(qiáng)放射治療作為一種精確的放射治療，能夠在保證腫瘤靶區(qū)接受最大劑量照射的前提下，減少靶區(qū)周圍正常組織的受量，其應(yīng)用于胸部腫瘤治療后降低了心臟受照劑量及體積，因此盡管這3組患者的照射部位不同，但通過嚴(yán)格制定調(diào)強(qiáng)放射治療方案，可使3組胸部腫瘤患者的心臟受量相當(dāng)，且多處于閾值范圍內(nèi)，導(dǎo)致心臟損傷程度相似，故AECG改變無顯著差別。為嚴(yán)謹(jǐn)起見，本研究對(duì)不同類型胸部腫瘤的3組進(jìn)一步作亞組分析，發(fā)現(xiàn)3種療法治療前AECG異常發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后比較差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與總體比較結(jié)果一致。而對(duì)3類腫瘤治療前后進(jìn)行比較，5組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，4組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與總體比較結(jié)果不完全一致，有待擴(kuò)大樣本量繼續(xù)研究。

紫杉類化療藥是目前唯一具有獨(dú)特的抗微管作用的抗癌新藥，與鉑類聯(lián)合可發(fā)揮協(xié)作增效作用。Trimble等［11］對(duì)1 000例使用紫杉醇的患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)心臟毒性發(fā)生率為14%，多為無癥狀的心動(dòng)過緩，少數(shù)為室性心律失常和傳導(dǎo)阻滯;國內(nèi)報(bào)道［12］紫杉醇心臟毒性作用比較少見，心律失常發(fā)生率為2.7%，主要表現(xiàn)為無癥狀性心動(dòng)過緩，多數(shù)發(fā)生于用藥期間。本研究中，將患者按治療方法分為單純放療、同步放化、序貫放化3組，比較3組患者治療后AECG各項(xiàng)指標(biāo)新增異常發(fā)生率，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示單純放療及放化結(jié)合治療對(duì)AECG的影響相似，也說明本研究采用紫杉醇(或多西紫杉醇)+鉑類化療方案對(duì)AECG的影響較小，其心臟毒性相對(duì)較低。為使研究結(jié)果更嚴(yán)謹(jǐn)，對(duì)3種療法作亞組分析，比較3類腫瘤患者治療前AECG異常發(fā)生率，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后比較差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與總體比較結(jié)果一致。而對(duì)3種療法治療前后進(jìn)行比較，5組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，4組無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與總體比較結(jié)果不完全一致，有待擴(kuò)大樣本量繼續(xù)研究。

綜上所述，調(diào)強(qiáng)放射治療后胸部腫瘤患者AECG改變多在治療早期出現(xiàn)，是可逆性的，對(duì)心臟損傷程度較輕。由于調(diào)強(qiáng)放射治療的精確性，不同類型胸部腫瘤放療后AECG改變無顯著性差異;紫杉醇+鉑類化療方案對(duì)AECG影響較小，其心臟毒性相對(duì)較低，是較為安全的抗癌藥物。

［1］Giraud P，Cosset JM.Radiation toxicity to the heart:physiopathology and clinical data［J］.Bull Cancer，2004，91(suppl 3):147－153.

［2］Emami B，Lyman J，Brown A，et al.Tolerance of normal tissue to therapeutic irradiation［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1991，21(1):109 －122.

［3］陳新.黃宛臨床心電圖學(xué)［M］.6版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2009:567－568.

［4］Stewart FA，Seemann I，Hoving S，et al.Understanding radiation-induced cardiovascular damage and strategies for intervention［J］.Clin Oncol，2013，25(10):617 －624.

［5］Stewart FA.Mechanisms and dose-response relationships for radiation-induced cardiovascular disease［J］.Ann ICRP，2012，41(3/4):72－79.

［6］楊蘇萍，張琴，蒿艷蓉，等.胸部腫瘤放化療致心電學(xué)指標(biāo)改變的研究［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2012，41(3):233－234，237.

［7］梅審之，劉秋芳，譚麗，等.86例胸部腫瘤放射治療心電圖改變［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2005，13(3):410－411.

［8］Jin GH，Chen LX，Deng XW，et al.A comparative dosimetric study for treating left-sided breast cancer for small breast size using five different radiotherapy techniques:conventional tangential field，filed-in-filed，tangential-IMRT，multi-beam IMRT and VMAT［J］.Radiat Oncol，2013(8):89.

［9］王軍，王祎，劉青，等.三維放療急性放射性心臟損傷類型及影響因素分析［J］.中華放射腫瘤學(xué)雜志，2013，22(3):213－216.

［10］Tait LM，Meyer JE，McSpadden E，et al.Women at increased risk for cardiac toxicity following chemoradiation therapy for esophageal carcinoma［J］.Practical Radiation Oncology，2013，3(4):e149－e155.

［11］Trimble EL，Adams JD，Vena D，et al.Paclitaxel for platinum-refractory ovarian cancer:results from the first 1，000 patients registered to National Cancer Institute Treatment Referral Center 9103［J］.J Clin Oncol，1993，11(12):2405－2410.

［12］楊興艷，薛月珍.紫杉醇心臟毒性研究進(jìn)展［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2009，28(8):1064－1067.