梁磊，黃志恩，羅高權(quán)，姚暉，吳新榮

腦卒中是指急性起病，由于腦局部血液循環(huán)障礙所導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損綜合征。腦卒中分為出血性腦卒中和缺血性腦卒中，后者約占腦卒中患者的80%，多伴有多種危險(xiǎn)因素。非心源性缺血性腦卒中主要特指動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死、腔隙性梗死或隱源性腦梗死，是腦卒中復(fù)發(fā)的高危人群。

對(duì)于發(fā)生腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic aは ack，TIA)的高?；颊邞?yīng)盡早開(kāi)始治療[1]。除早期溶栓外，抗血小板藥物是急性非心源性缺血性腦卒中(acute non-cardiac ischemic stroke，AIS)急性期治療中唯一具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的治療手段[2]。而非心源性TIA后盡早抗血小板治療實(shí)際上是早期二級(jí)預(yù)防的重要手段，對(duì)于防止腦卒中再發(fā)和其他血管事件有重要意義。作為抗血小板藥物，阿司匹林和氯吡格雷[3]的作用已得到充分評(píng)估，其在腦梗死復(fù)發(fā)中的預(yù)防作用已得到國(guó)內(nèi)外眾多臨床試驗(yàn)的證實(shí)。1997年同步發(fā)表的兩個(gè)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究[4]，即國(guó)際腦卒中試驗(yàn)(IST)和中國(guó)急性腦卒中試驗(yàn)(CAST)，共納入發(fā)病48h內(nèi)的AIS患者近4萬(wàn)例，確認(rèn)了阿司匹林治療AIS的有效性和安全性。國(guó)內(nèi)外指南一致推薦：對(duì)于非溶栓的急性缺血性卒中患者，應(yīng)在發(fā)病后48h內(nèi)盡早應(yīng)用阿司匹林；而對(duì)于接受溶栓的患者，為避免嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)在溶栓后24h再開(kāi)始使用阿司匹林。

盡管阿司匹林在AIS和TIA治療中確立了奠基石的地位，但其凈效益并不理想，也未曾明顯減少致殘率。同時(shí)，少數(shù)患者可因發(fā)生阿司匹林抵抗或不耐受而無(wú)法使用阿司匹林。因此，國(guó)內(nèi)外一直在探索阿司匹林之外的抗血小板藥物或抗血小板治療方案。而CURE、PCI-CURE和CREDO等試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)于急性冠脈綜合征及心血管重建術(shù)患者，在長(zhǎng)期應(yīng)用阿司匹林的基礎(chǔ)上，短期合并氯吡格雷可進(jìn)一步降低事件發(fā)生率。但對(duì)AIS患者，阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用能否替代阿司匹林單用，能否取得更好的療效還存在爭(zhēng)議。本文旨在對(duì)雙聯(lián)抗血小板治療AIS的療效和安全性進(jìn)行綜述。

1 雙聯(lián)抗血小板治療的作用機(jī)制

阿司匹林和氯吡格雷具有不同的作用位點(diǎn)，阿司匹林通過(guò)抑制血小板代謝過(guò)程中的環(huán)氧化酶發(fā)揮抗血小板作用，氯吡格雷則選擇性及特異性干擾二磷酸腺苷(ADP)介導(dǎo)的血小板活化。研究證實(shí)，雖然阿司匹林對(duì)氯吡格雷抑制血小板聚集的作用沒(méi)有影響，但氯吡格雷卻增強(qiáng)了阿司匹林抑制血小板聚集的作用，因此，兩藥具有協(xié)同作用。

1.1 阿司匹林[5]阿司匹林是環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，Cox)抑制劑，可使Cox的絲氨酸位點(diǎn)發(fā)生乙?；钄郈ox催化位點(diǎn)與底物的結(jié)合，導(dǎo)致Cox的永久失活，使血小板生成血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)受到抑制。由于血小板沒(méi)有細(xì)胞核就無(wú)法重新合成酶，所以Cox一旦失活就無(wú)法重新生成，因此阿司匹林對(duì)血小板的抑制作用是永久性的，直至血小板重新生成。但內(nèi)皮細(xì)胞是有核細(xì)胞，失去活性的Cox可在數(shù)小時(shí)內(nèi)重新合成。因此，從機(jī)制出發(fā)，血小板合成TXA2具有促栓活性，阿司匹林可抑制這種作用；而內(nèi)皮細(xì)胞的前列環(huán)素2(prostacyclin，PGI2)合成具有抗栓作用，阿司匹林對(duì)其并無(wú)影響。因此，阿司匹林總體上發(fā)揮的是抗栓作用。

1.2 氯吡格雷 氯吡格雷為噻吩吡啶類(lèi)抗血小板藥物，在體內(nèi)代謝后，其活性代謝產(chǎn)物可以選擇性、不可逆地與血小板表面的ADP受體結(jié)合，使P2YI2發(fā)生不可逆性失活，減少ADP受體的結(jié)合位點(diǎn)，阻斷ADP對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用，促進(jìn)環(huán)腺苷酸(cyclic adenosine monophosphatec，AMP)依賴(lài)的舒血管物質(zhì)磷酸蛋白(vasodilator phosphoprotein，VASP)的磷酸化，抑制纖維蛋白原與血小板糖蛋白(glycoprotein Ⅱb/Ⅲa Inhibitors，GPIⅡb/Ⅲa)受體結(jié)合，進(jìn)而抑制血小板聚集。此外，氯吡格雷還能阻斷繼發(fā)性ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPI Ⅱb/Ⅱa復(fù)合物活化后引發(fā)的血小板活化擴(kuò)增，從而抑制其他激動(dòng)劑誘導(dǎo)的血小板聚集。

2 雙聯(lián)抗血小板治療：療效和安全性

雙聯(lián)抗血小板治療的療效和安全性備受關(guān)注，國(guó)內(nèi)外多個(gè)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)此進(jìn)行了研究，但結(jié)果相差甚遠(yuǎn)，現(xiàn)根據(jù)各試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行分類(lèi)分析如下。

2.1 療效并不優(yōu)于單抗，增加出血風(fēng)險(xiǎn) 2004年，國(guó)際多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照的氯吡格雷與近期TIA和缺血性腦卒中高?；颊叩膭?dòng)脈粥樣硬化血栓形成管理研究(MATCH)[6]，以近3個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)缺血性腦卒中或TIA的高?；颊邽橹饕芯繉?duì)象，共納入7599例，隨機(jī)分為氯吡格雷(75mg/d)聯(lián)合阿司匹林(75mg/d)組和氯吡格雷(75mg/d)單藥組，療程共18個(gè)月。主要結(jié)局終點(diǎn)為：患者發(fā)生缺血性腦卒中、心肌梗死、血管性死亡或繼發(fā)血管事件再住院。研究結(jié)果顯示，雙聯(lián)抗血小板預(yù)防主要終點(diǎn)事件的療效并不優(yōu)于氯吡格雷單藥組(RR降低6.4%，95% CI 4.6～16.5)；但在安全性方面，雙聯(lián)抗血小板治療組發(fā)生大出血事件者的比例卻是氯吡格雷單藥組的2倍(2.6% vs 1.3%，P＜0.01)，并且致死性出血的絕對(duì)危險(xiǎn)率增加了1.3%。

2006年，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)，將氯吡格雷用于高動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成風(fēng)險(xiǎn)和缺血穩(wěn)定、處理和避免試驗(yàn)(CHARISMA)[7]，此項(xiàng)試驗(yàn)由全球26個(gè)國(guó)家共同完成。隨機(jī)入組1560例心血管病患者或具有多項(xiàng)心血管病危險(xiǎn)因素的患者，其中約35%的患者在入組前5年內(nèi)發(fā)生過(guò)腦血管疾病(其中約1/3為T(mén)IA)。該試驗(yàn)給予患者氯吡格雷(75mg)+小劑量阿司匹林(75～162mg)(聯(lián)用組)或安慰劑+阿司匹林(75～162mg)(阿司匹林單藥組)，平均隨訪時(shí)間28個(gè)月。主要療效終點(diǎn)為心肌梗死、腦卒中和血管性死亡。主要安全性終點(diǎn)為嚴(yán)重出血、中度出血、致命性出血和顱內(nèi)出血。試驗(yàn)結(jié)果顯示：對(duì)心腦血管事件一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防，阿司匹林單藥組與聯(lián)用組在主要療效終點(diǎn)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(6.8% vs 7.3%，RR 0.93，95%CI 0.83～1.05，P=0.22)，聯(lián)用組的中度出血發(fā)生率顯著高于阿司匹林單藥組(2.1%vs 1.3%，RR 1.62，95%CI 1.27～2.08，P＜0.001)。

2011年，美國(guó)國(guó)家神經(jīng)疾病與卒中研究所(NINDS)贊助的皮質(zhì)下腦卒中二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)(SPS3)[8]隨機(jī)納入了3020例北美、拉丁美洲和西班牙患者，分別接受氯吡格雷(75mg/d)聯(lián)合阿司匹林(325mg/d)(聯(lián)用組)和阿司匹林單藥(阿司匹林單藥組)治療。所有患者在入組前6個(gè)月內(nèi)均發(fā)生過(guò)癥狀性、經(jīng)影像學(xué)證實(shí)的輕度皮質(zhì)下小卒中。試驗(yàn)于2011年4月完成入組，2012年4月完成整個(gè)研究。2011年6月的數(shù)據(jù)分析顯示，聯(lián)用組和阿司匹林單藥組的出血事件發(fā)生率分別為6.5%和3.3% (P＜0.001)，非中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血率分別為5.5%和2.5%；全因死亡率分別為5.8%和4.1% (P=0.04)。中期結(jié)果不支持將阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷用于皮質(zhì)下小卒中的二級(jí)預(yù)防，所以該研究的聯(lián)合抗血小板治療被提前終止。

這些結(jié)果均支持了當(dāng)前指南中的建議，不推薦腦卒中二級(jí)預(yù)防中聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷，現(xiàn)在可推廣至近期由MRI確診發(fā)生輕型皮質(zhì)下腦卒中、腔隙性腦卒中的患者。

2.2 療效優(yōu)于單抗，增加出血風(fēng)險(xiǎn) 2004年，MATCH研究[6]募集的患者大多數(shù)在急性期后較長(zhǎng)時(shí)間才進(jìn)入研究，錯(cuò)過(guò)了血管事件復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高的時(shí)期，這無(wú)疑會(huì)降低聯(lián)合治療方案的優(yōu)勢(shì)。MATCH研究的亞組分析[6]發(fā)現(xiàn)，患者出血風(fēng)險(xiǎn)的增加發(fā)生在聯(lián)合用藥3個(gè)月后，且對(duì)于發(fā)病小于1周患者的療效有優(yōu)于大于1周患者的趨勢(shì)，使致殘性或非致死性腦卒中相對(duì)危險(xiǎn)度降低了17%。

2006年，CHARISMA試驗(yàn)亞組分析[9]顯示，在有心肌梗死、缺血性腦卒中或外周動(dòng)脈疾病的患者中，與單用阿司匹林相比，聯(lián)用阿司匹林和氯吡格雷可使心肌梗死、缺血性腦卒中或血管性死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低12%(P=0.04)。

2007年加拿大卡爾加里大學(xué)的腦卒中快速評(píng)估與TIA預(yù)防早期復(fù)發(fā)FASTER試驗(yàn)[10]入選對(duì)象為發(fā)病24h內(nèi)的TIA或美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)≤3分的小卒中患者392例，隨機(jī)分為氯吡格雷(75mg/d)聯(lián)合阿司匹林組(n=198)和阿司匹林單藥組(n=194)，采用意向治療進(jìn)行描述性分析。結(jié)果提示，與阿司匹林單用相比，阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)用雖然小幅度增加了癥狀性出血風(fēng)險(xiǎn)(3% vs 0%，P=0.03)，但降低了腦卒中的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)3.8%(RR 0.7，95% CI 0.3～1.2，P=0.19)。

2.3 療效優(yōu)于單抗，不增加出血風(fēng)險(xiǎn) 2005年英國(guó)圣喬治醫(yī)學(xué)院開(kāi)展了氯吡格雷和阿司匹林減少癥狀頸動(dòng)脈狹窄血栓的CARESS試驗(yàn)[11]，納入標(biāo)準(zhǔn)為發(fā)病后3個(gè)月內(nèi)(非早期干預(yù))的107例有癥狀頸動(dòng)脈狹窄且有微栓子信號(hào)(micro-emboli signal，MES)的患者，以MES為觀察終點(diǎn)。結(jié)果顯示，聯(lián)合組出現(xiàn)MES的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)有降低的趨勢(shì)，且未增加出血風(fēng)險(xiǎn)。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，6例腦卒中復(fù)發(fā)均發(fā)生在阿司匹林單藥組，而聯(lián)合用藥組無(wú)1例卒中復(fù)發(fā)(P=0.03)。

2010年在中國(guó)、新加坡、馬來(lái)西亞和泰國(guó)人群中開(kāi)展了一項(xiàng)前瞻性、國(guó)際多中心、隨機(jī)、平行對(duì)照、盲法評(píng)價(jià)，應(yīng)用氯吡格雷+阿司匹林減少腦梗死(CLAIR)的研究[12]，比較氯吡格雷+阿司匹林與安慰劑+阿司匹林對(duì)腦動(dòng)脈或頸動(dòng)脈狹窄并由經(jīng)顱多普勒(transcranial doppler，TCD)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)MES的急性缺血性腦卒中或TIA患者的療效。研究納入NIHSS＜8、發(fā)?。?d的癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄伴有微栓子的患者100例。結(jié)果顯示，在以顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄為主的急性缺血性腦卒中或TIA的亞洲患者中，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療較阿司匹林單藥治療對(duì)減少M(fèi)ES的作用更顯著。聯(lián)合治療較單藥治療有降低腦卒中復(fù)發(fā)的趨勢(shì)，還能顯著降低治療7d內(nèi)的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(P=0.03)。兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重出血并發(fā)癥和死亡。氯吡格雷+阿司匹林組有2例發(fā)生皮膚黏膜輕度出血，安慰劑+阿司匹林組有2例患者卒中復(fù)發(fā)。

與MATCH研究結(jié)果相似，CLAIR研究也顯示急性缺血性腦卒中發(fā)病7d內(nèi)雙聯(lián)抗血小板治療不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)[13]。由于腦缺血事件的患者在90d內(nèi)復(fù)發(fā)腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)最高，這個(gè)結(jié)果提示在理論上存在一個(gè)短期聯(lián)合治療的時(shí)間窗。因而假設(shè)對(duì)缺血性腦卒中或TIA患者，如其出血性風(fēng)險(xiǎn)較小(如小卒中)，早期短時(shí)聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林及氯吡格雷將有進(jìn)一步提高療效且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)的可能性。

2010年，北京天壇醫(yī)院領(lǐng)銜進(jìn)行的CHANCE試驗(yàn)[14]是在急性小卒中或TIA患者進(jìn)行積極抗血小板治療的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。將5170例中國(guó)急性TIA或小卒中患者隨機(jī)分為2組，分別接受為期3個(gè)月的氯吡格雷(負(fù)荷劑量300mg，隨后75mg/d，在最初21d期間聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林75mg/d)或阿司匹林(75mg/d)單藥治療。主要療效終點(diǎn)為在3個(gè)月時(shí)發(fā)生任何腦卒中(缺血性或出血性)患者的百分比，試驗(yàn)在隨機(jī)分組的當(dāng)天、21d和90d時(shí)點(diǎn)進(jìn)行隨訪。該試驗(yàn)結(jié)果表明，同時(shí)接受阿司匹林和氯吡格雷雙抗治療患者的腦卒中復(fù)發(fā)率更低。90d隨訪時(shí)，雙抗治療組患者無(wú)卒中(包括缺血性和出血性卒中)生存的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)為0.68(95%CI 0.57～0.81，P＜0.001)。對(duì)于聯(lián)合次要終點(diǎn)事件(卒中、心肌梗死、血管性死亡)，HR為0.69(95%CI 0.58～0.82，P＜0.001)。兩組患者發(fā)生出血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)似(均為0.3%)。兩組患者嚴(yán)重出血性事件發(fā)生率類(lèi)似(均為0.2%)。雖然雙抗治療組輕微出血的發(fā)生率更高(1.2% vs 0.7%)，但并無(wú)任何信息提示雙抗治療的不安全性。

2.4 在研的臨床試驗(yàn) 2010年開(kāi)始的POINT試驗(yàn)[15]是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心臨床試驗(yàn)，該研究納入4150例患者(僅限于發(fā)病12h內(nèi)的TIA或缺血性腦卒中NIHSS≤3分的患者)參與為期90d的研究，試驗(yàn)預(yù)計(jì)研究時(shí)間超過(guò)5年。患者隨機(jī)分為氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組和阿司匹林單藥組，主要療效終點(diǎn)是在3個(gè)月時(shí)發(fā)生任何腦卒中(缺血性或出血性)患者的百分比。分析氯吡格雷75mg/d(負(fù)荷劑量為600mg)聯(lián)用阿司匹林50～325mg/d能否有效降低缺血性血管事件(缺血性腦卒中、心肌梗死和缺血性血管性死亡)的發(fā)生，以及能否提高生存率。初步研究結(jié)果報(bào)道了新的缺血性血管事件(90d以內(nèi)的缺血性腦卒中、心肌梗死或缺血性血管性死亡)的發(fā)生情況，主要安全性結(jié)局是大出血，包括癥狀性顱內(nèi)出血[16]。有關(guān)本試驗(yàn)的最終結(jié)果我們拭目以待。

3 雙聯(lián)抗血小板治療的應(yīng)用

近幾年國(guó)內(nèi)外指南關(guān)于聯(lián)用或單用阿司匹林和氯吡格雷的推薦意見(jiàn)見(jiàn)表1。雖然其中加拿大指南推薦將阿司匹林和氯吡格雷早期短期應(yīng)用于小卒中或TIA，但僅限于出血風(fēng)險(xiǎn)不高的人群，且證據(jù)級(jí)別有限(Ⅱ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù))。

表1 國(guó)內(nèi)外指南對(duì)于阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)用的建議Tab.1 The worldwide guideline suggestions for combined use of aspirin and clopidogrel

4 小 結(jié)

MATCH和CHARISMA、SPS3等研究均顯示，在預(yù)防腦缺血事件中，雙聯(lián)抗不優(yōu)于單抗，聯(lián)用組的出血發(fā)生率明顯增高；而FASTER、CLAIR、CARESS和國(guó)內(nèi)試驗(yàn)均肯定了聯(lián)合使用阿司匹林和氯吡格雷的療效。但在FASTER、CLAIR和CARESS試驗(yàn)中，由于存在各種缺陷，如樣本量小、適應(yīng)證局限(僅限于小卒中或TIA、出血危險(xiǎn)小的患者)、使用非臨床事件(經(jīng)顱多普勒超聲所見(jiàn)微栓子信號(hào))作為軟指標(biāo)，由此無(wú)法確切證明聯(lián)合治療與單用阿司匹林的優(yōu)劣，并且聯(lián)合治療還會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)[18]。

對(duì)于缺血性腦卒中和TIA急性期發(fā)作患者，尤其是輕癥患者，雖有證據(jù)提示早期、短程聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷的益處，但證據(jù)尚不充分，且各研究中出血風(fēng)險(xiǎn)增加提示聯(lián)合使用阿司匹林和氯吡格雷對(duì)此類(lèi)患者存在潛在危害，需要更多針對(duì)這類(lèi)問(wèn)題的試驗(yàn)進(jìn)一步研究論證。因此，對(duì)于目前臨床在缺血性腦卒中急性期聯(lián)用阿司匹林和氯吡格雷治療的案例，應(yīng)加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，注意出血和血液學(xué)的不良反應(yīng)，并且關(guān)注聯(lián)合用藥出現(xiàn)的不良反應(yīng)疊加，從而加強(qiáng)對(duì)患者的用藥教育。在治療過(guò)程中一旦出現(xiàn)出血的臨床癥狀，應(yīng)立即調(diào)整用藥方案。

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