錢建新， 顧小強(qiáng)， 焦曉棟， 王 湛， 武 清

肺癌是世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。非小細(xì)胞肺癌 （non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌發(fā)病率總數(shù)的80%。目前NSCLC的治療仍以手術(shù)為首選，然而，75%～80%患者就診時(shí)就已經(jīng)是局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 （Ⅲb～Ⅳ期），失去根治性手術(shù)切除的機(jī)會(huì)［1］，中位生存期僅為8～10個(gè)月，治療以全身化療及局部放療為主要手段。盡管近20年來(lái)放、化療取得了許多進(jìn)展［2］，但由于NSCLC對(duì)放化療相對(duì)不敏感以及腫瘤細(xì)胞的多重耐藥現(xiàn)象，尤其是晚期NSCLC患者局部腫瘤負(fù)荷大，療效并不理想。氬氦刀冷凍消融是近年發(fā)展的一項(xiàng)腫瘤微創(chuàng)治療技術(shù)［3］，可快速毀損腫瘤組織，減輕腫瘤負(fù)荷。對(duì)晚期NSCLC患者應(yīng)用氬氦刀冷凍消融治療之后再通過(guò)全身化療殺滅周圍的亞臨床病灶、轉(zhuǎn)移灶、微轉(zhuǎn)移灶，符合肺癌多學(xué)科治療的原則［4］。本文通過(guò)回顧分析61例行氬氦刀冷凍消融序貫化療以及同期52例單純接受化療的Ⅲb和Ⅳ期NSCLC患者的病例資料，探討氬氦刀冷凍消融序貫化療治療晚期NSCLC的近期療效和對(duì)遠(yuǎn)期生存的影響。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 病例資料 2005年3月—2008年3月我科收治61例晚期NSCLC行氬氦刀冷凍消融序貫化療；同期52例單純接受化療的晚期NSCLC患者。均為病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的初治或復(fù)治的NSCLC患者，經(jīng)影像學(xué)分期為Ⅲb或Ⅳ期，Karnofsky評(píng)分≥70分。

1.1.2 器材和設(shè)備 氬氦刀冷凍治療系統(tǒng) （Cryo-HITTM，以色列Galil公司產(chǎn)品）。氬氣為5 000 psi，氦氣為2 000 psi（湖北省武漢江堤氣體廠提供）。采用飛利浦公司的MX8000螺旋CT。自制CT導(dǎo)引下體外穿刺導(dǎo)向裝置（簡(jiǎn)稱CT穿刺架）。

1.2 方法

1.2.1 冷凍手術(shù)方法 術(shù)前檢查血常規(guī)，肝、腎功能，凝血功能全套，血糖，肺功能，心電圖等。術(shù)前30 min肌內(nèi)注射地西泮5 mg，苯巴比妥0.1 g。所有患者均采用2%利多卡因20～40 ml局部浸潤(rùn)麻醉；采用CT穿刺架經(jīng)皮穿刺冷凍。置入氬氦刀后，重復(fù)凍融2個(gè)循環(huán)，每次持續(xù)20 min。術(shù)中實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)生命體征、冰球大小、有無(wú)氣胸。術(shù)畢退刀后針道內(nèi)填入止血生物膠，針道縫合。

術(shù)后至少平臥6 h，持續(xù)吸氧，床邊心電監(jiān)護(hù)，嚴(yán)密觀察生命體證，觀察有無(wú)發(fā)熱、咯血、胸痛、呼吸困難、氣胸發(fā)生。術(shù)后酌情使用止血?jiǎng)?、抗生素?.2.2 化療方案 化療方案包括TP（紫杉醇175 mg/m2，d1，順鉑 75 mg/m2，d1）、NP（長(zhǎng)春瑞濱 25 mg/m2，d1、8， 順鉑 75 mg/m2，d1）、GP （吉西他濱1 000 mg/m2，d1、8，順鉑 75 mg/m2，d1）一線化療方案，以及 DP（多西紫杉醇 75 mg/m2，d1， 順鉑 75 mg/m2，d1）、PC（培美曲塞 500 mg/m2，d1，順鉑 75 mg/m2，d1）二線化療方案。冷凍序貫化療組患者在術(shù)后3周進(jìn)行化療，化療為每21～28天為1個(gè)周期。

1.2.3 療效評(píng)價(jià)

1.2.3.1 近期療效評(píng)價(jià)：包括氬氦刀冷凍的止痛效果，冷凍對(duì)患者生活質(zhì)量的影響；冷凍序貫化療與單純化療患者腫瘤緩解率、臨床獲益率。

1.2.3.2 冷凍止痛效果：疼痛評(píng)估方法采用疼痛數(shù)字分級(jí)法（NRS）：疼痛療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：疼痛緩解度 =（治療前NRS-治療后NRS）/治療前NRS，完全緩解（CR）為疼痛緩解100%；部分緩解（PR）為疼痛緩解 ＞50%；輕度緩解（MR）為疼痛緩解 ＜50%；無(wú)緩解（NR）為疼痛未緩解；有效率為CR+PR+MR。

1.2.3.3 冷凍對(duì)患者生活質(zhì)量的影響：采用FACTG量表評(píng)估患者生活質(zhì)量。FACT-G即Functional Assessment of Cancer Therapy-General，由美國(guó)芝加哥Rush-Pesbrylerian-St醫(yī)學(xué)研究中心研制，用于測(cè)評(píng)腫瘤患者的生活質(zhì)量。該量表共包括5部分，分別為身體狀況 （PHY）、社交及家庭狀況（SOC/FAM）、與醫(yī)師關(guān)系（DOC）、情緒（EMO）、功能狀況（FUNC），共28項(xiàng)。每項(xiàng)另有單獨(dú)記分，生活質(zhì)量的好與壞與各部分評(píng)分及總分有關(guān)。該表由患者自己填寫(xiě)。

1.2.3.4 腫瘤緩解評(píng)價(jià)：RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)腫瘤緩解：緩解率為CR+PR，臨床獲益CR+PR＋SD。冷凍結(jié)束后3周進(jìn)行CT評(píng)估，化療每2周期后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.2.3.5 遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)：隨訪兩組患者的中位生存時(shí)間和1年生存率。生存期為治療開(kāi)始至死亡或末次隨訪時(shí)間，隨訪截止時(shí)間2011年2月28日。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，生存資料用Kaplan-Meier法，Log-rank檢驗(yàn)判別生存率差異。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

2.1.1 61例氬氦刀冷凍消融序貫化療組 61例，男42例，女19例；年齡 33～79歲，中位年齡62歲；腺癌33例，鱗癌25例，未分化癌2例，大細(xì)胞癌1例；周圍型36例，中央型25例；Ⅲb期37例，Ⅳ期24例；腫瘤平均最大直徑（4.7±1.8）cm。

2.1.2 單純化療組 共52例，其中男37例，女15例；年齡37～76歲，中位年齡57歲；腺癌35例，鱗癌17例；周圍型23例，中央型29例；Ⅲb期19例，Ⅳ期33例；腫瘤平均最大直徑（4.2±1.9）cm。兩組在性別、年齡、病理分型、臨床分型、臨床分期、腫瘤大小、方面無(wú)顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。

2.2 冷凍消融的不良反應(yīng)和并發(fā)癥

61例行氬氦刀消融患者，無(wú)一例手術(shù)死亡。一般術(shù)后反應(yīng)較輕，恢復(fù)快。常見(jiàn)不良反應(yīng)和并發(fā)癥如下：氣胸41.0%（25/61），其中23例在術(shù)中出現(xiàn)，2例在術(shù)后第2天出現(xiàn)，主要表現(xiàn)胸悶、氣急，術(shù)中即給予置管抽氣后緩解同時(shí)留置閉式引流，術(shù)后2例X線檢查肺組織壓縮 ＜30%，給予吸氧后自行緩解?？┭?0.7%（37/61），表現(xiàn)為少量咯血或較術(shù)前稍增多，給予靜脈滴注垂體后葉素1～3 d后消失。胸腔積液42.6%（26/61），本組8例術(shù)前即有積液，術(shù)后增多，其中5例出現(xiàn)大量胸腔積液，但抽液后均好轉(zhuǎn)；其他18例為少量積液，2周后自行吸收。另外有寒戰(zhàn) 21.3%（13/61）、心動(dòng)過(guò)緩 14.8%（9/61）等，均為一過(guò)性，未予特殊處理。

2.3 近期療效評(píng)價(jià)

2.3.1 冷凍消融前后疼痛變化 冷凍消融治療61例晚期NSCLC患者中有26例伴有局部疼痛，23例周圍型，3例中央型，均為腫瘤病灶壓迫或直接侵犯胸壁、肋骨或脊柱，21例為中度疼痛，5例為重度疼痛。26例患者冷凍消融后當(dāng)天9例疼痛消失，夜間睡眠無(wú)需藥物止痛，11例疼痛減輕，總有效率為76.9%。由于瘤灶冷凍消融毀損后局部水腫及針道損傷，2例患者疼痛較前加重，1周后局部水腫消散及傷口愈合后疼痛緩解。2周后10例患者無(wú)需止痛治療，13例患者疼痛較前減輕，止痛藥劑量亦較前降低，有效率為88.5%（見(jiàn)表1）。

表1 癌痛患者冷凍止痛療效 （n=26）

2.3.2 冷凍消融前后生活質(zhì)量評(píng)分的改變 61例患者冷凍術(shù)后3周后生活質(zhì)量FACT-G各維度均有不同程度的改善，其中 PHY、SOC/FAM、DOC、EMO、FUNC評(píng)分較冷凍前升高 19.4%、0.78%、2.2%、18.5%、7.8%。冷凍后患者生活質(zhì)量QOL總評(píng)分較前升高10.4%（P＜0.01），5個(gè)維度中有顯著性差異有 PHY、EMO、FUNC （P ＜ 0.01），SOC/FAM 和DOC維度則無(wú)顯著差異（P＞0.05）（見(jiàn)表2）。

2.3.3 兩組腫瘤緩解評(píng)價(jià) 化療2周期后增強(qiáng)CT評(píng)價(jià)情況（見(jiàn)表3）。氬氦刀冷凍消融序貫化療組緩解率（34.4%）高于單純化療組（15.4%），臨床獲益率冷凍消融序貫化療組 （82%）高于單純化療組（65.4%），兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表2 冷凍前后生活質(zhì)量及其各維度評(píng)分變化 ，%）

表2 冷凍前后生活質(zhì)量及其各維度評(píng)分變化 ，%）

時(shí)間 PHY SOC/FAM DOC EMO FUNC QOL冷凍前 14.53±5.41 19.05±4.35 6.34±1.71 15.05±4.59 13.44±4.79 68.40±13.96冷凍3 W后 17.35±4.07 19.20±3.73 6.48±1.49 17.84±3.63 14.49±4.30 75.52±11.53 t值 9.094 0.775 1.889 9.258 4.499 12.903 P＜0.01 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

2.4 遠(yuǎn)期隨訪和生存分析

隨訪截至于2011年2月28日。隨訪4～22個(gè)月。冷凍消融序貫化療組與單純化療組的中位生存時(shí)間分別為12.9個(gè)月和9.5個(gè)月，1年生存率分別為53.6%和35.4%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.01）（見(jiàn)圖1）。

表3 化療2周期后增強(qiáng)CT評(píng)價(jià)

圖1 生存曲線

3 討論

疼痛是晚期癌癥患者最常見(jiàn)的癥狀之一，其發(fā)病率在晚期癌癥患者中的為31%～90%，是嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的重要因素［5］。癌癥患者疼痛的原因，最主要是由于腫瘤本身發(fā)展，浸潤(rùn)、壓迫其周圍骨、神經(jīng)、皮膚、內(nèi)臟、胸腹膜等而引起持續(xù)、劇烈的刺激性疼痛，這占癌性疼痛患者總數(shù)的70%。WHO三階梯止痛方案是目前臨床廣泛采用的止痛方案，但阿片類藥物不良反應(yīng)如便秘、呼吸抑制也影響患者的生活質(zhì)量［6-8］。由于氬氦刀冷凍消融可直接毀損腫瘤，解除或減輕其對(duì)周圍骨、神經(jīng)、皮膚、內(nèi)臟、胸腹膜的浸潤(rùn)、壓迫，從而達(dá)到止痛或減輕疼痛的臨床療效。另外氬氦刀冷凍消融亦有神經(jīng)阻滯、毀損的作用，臨床表現(xiàn)局部疼痛消失的同時(shí)其體表投影部位麻木、觸痛覺(jué)減弱或消失，而這種神經(jīng)損傷一般會(huì)在1～3個(gè)月內(nèi)逐漸改善或恢復(fù)，期間疼痛沒(méi)有加重［9］。本研究冷凍消融序貫化療組中有26例患者因腫瘤病灶壓迫或直接侵及胸壁、肋骨或脊柱伴有局部疼痛，冷凍消融后疼痛有不同程度的改善，有效率為88.5%，提示氬氦刀冷凍消融能有效緩解腫瘤患者局部疼痛，減少三階梯藥物的使用，減少相關(guān)止痛藥物的不良反應(yīng)。

隨著醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，腫瘤患者的生活質(zhì)量已越來(lái)越引起人們的關(guān)注。改善生活質(zhì)量，在此基礎(chǔ)上延長(zhǎng)腫瘤患者的生存已逐漸成為晚期腫瘤治療的共識(shí)。FACT-G量表是目前應(yīng)用較廣泛的生活質(zhì)量自評(píng)量表。該量表共包括5個(gè)部分，分別為PHY、SOC/FAM、DOC、EMO和FUNC，共28項(xiàng)。本研究比較了61例患者冷凍消融前和消融后3周FACT-G量表評(píng)分情況，結(jié)果FACT-G各維度均有不同程度的改善，冷凍后患者生活質(zhì)量總評(píng)分較前升高10.4%（P＜0.01）。提示氬氦刀冷凍消融可改善晚期肺癌患者的生活質(zhì)量。

晚期（Ⅲb～Ⅳ期）NSCLC是臨床肺癌最常見(jiàn)的病變類型，且大多失去外科手術(shù)這一局部治療的機(jī)會(huì)，而化療和放療成為其主要的治療手段。晚期NSCLC不治療者中位生存期（MST）僅為4～5個(gè)月，1年生存率約10%左右，化療作為NSCLC姑息治療的主要手段之一［10-11］。近10余年來(lái)，通過(guò)各種臨床試驗(yàn)結(jié)果的薈萃分析，含鉑的化療方案對(duì)晚期NSCLC患者能延長(zhǎng)生存期，同時(shí)減輕癥狀，提高生活質(zhì)量；2藥方案療效優(yōu)于單藥，3藥與2藥方案的生存期相似但毒性增加。在含鉑的2藥方案中，新藥聯(lián)合方案比老藥聯(lián)合方案（一線化療方案），有效率提高20%（25%比40%～50%），平均中位生存期延長(zhǎng)2～3個(gè)月（6個(gè)月比9個(gè)月），1年生存率提高10%～15%（25%比 40%）。目前在一線化療方案中，第三代新藥聯(lián)合鉑類的2藥方案是晚期NSCLC標(biāo)準(zhǔn)治療 方 案［12-13］。 ECOG （Eastern Cooperative Oncology Group） 和 SCOG （Southern Cooperative Oncology Group）對(duì)Ⅲb/Ⅳ期NSCLC進(jìn)行了大樣本的化療觀察，結(jié)果ECOG1594中吉西他濱聯(lián)合順鉑一線方案有效率為22%，中位生存時(shí)間8.1個(gè)月，1年生存率為36%。

盡管目前化療仍然是晚期NSCLC的主要治療手段，同時(shí)隨著新藥的出現(xiàn)，化療療效較前有所提高，但由于NSCLC對(duì)化療相對(duì)不敏感以及腫瘤細(xì)胞普遍存在的多重耐藥現(xiàn)象，嚴(yán)重影響肺癌化療療效的提高。尤其是對(duì)于那些局部腫瘤負(fù)荷大、復(fù)治的晚期NSCLC患者，化療的效果仍不盡如人意。為消除局部腫瘤負(fù)荷，提高綜合治療療效，近年來(lái)不少學(xué)者提出序貫放化療和同步放化療的治療策略，與單純化療相比具有較高的有效率，但往往因其嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如放射性肺損傷、骨髓抑制等，使治療難以完成或嚴(yán)重影響生活質(zhì)量反而降低了臨床受益率［14］。

氬氦刀冷凍消融治療是近年來(lái)一項(xiàng)令人關(guān)注的局部腫瘤微創(chuàng)治療技術(shù)，目前已經(jīng)在前列腺癌、肝癌、腎癌等多種實(shí)體腫瘤中應(yīng)用［15-20］。臨床研究證實(shí)，冷凍消融手術(shù)是局部破壞腫瘤，減輕腫瘤負(fù)荷的有效手段。而且，與放療相比明顯具有并發(fā)癥少，不良反應(yīng)小的優(yōu)勢(shì)。氬氦刀冷凍消融可以最大限度的摧毀靶區(qū)腫瘤組織，起到降低腫瘤負(fù)荷作用，之后再通過(guò)全身化療殺死周圍的亞臨床病灶、轉(zhuǎn)移灶和微轉(zhuǎn)移灶，提高綜合治療的療效，符合肺癌多學(xué)科治療原則。本組資料中冷凍消融序貫化療組的腫瘤緩解率（34.4%）明顯高于單純化療組（15.4%），臨床獲益率冷凍消融序貫化療組（82%）也明顯高于單純化療組（65.4%）（P<0.01）。 遠(yuǎn)期隨訪，冷凍消融序貫化療組中位生存時(shí)間高于單純化療組（12.9月vs 9.5月），1年生存率分別為53.6%和35.4%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。研究提示應(yīng)用氬氦刀冷凍消融序貫全身化療治療晚期NSCLC不僅取得了較好的近期緩解，而且還可提高晚期NSCLC的生存率。

經(jīng)皮穿刺氬氦刀冷凍消融治療晚期NSCLC具有局部療效確切，創(chuàng)傷小等優(yōu)點(diǎn)，但單純的冷凍消融手術(shù)治療僅有減瘤效果，且受到腫瘤與大血管、心臟、縱隔浸潤(rùn)等瘤周組織器官諸多因素的影響無(wú)法全部滅活腫瘤細(xì)胞，更無(wú)法預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移，因此仍需聯(lián)合其他方法進(jìn)行綜合治療。氬氦刀冷凍消融治療可以增強(qiáng)綜合治療的臨床效果，氬氦刀冷凍消融序貫化療對(duì)于晚期NSCLC患者是一療效較好的治療方案。

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