貴州省畢節(jié)市第一人民醫(yī)院 （551700）胡家凱

肺結(jié)核是由結(jié)核桿菌引起的呼吸道傳染病，發(fā)病率居甲乙類傳染病之首，并以其病程長、易復(fù)發(fā)及傳染性強等特點成為威脅人們身心健康和生活質(zhì)量的重要疾病因素。目前，世界衛(wèi)生組織推薦的抗結(jié)核治療（FDC-HRZE）方案已被認為是控制結(jié)核病首選且最有效的治療方法。然而，該方案所造成的肝損害也是臨床不可忽視的嚴峻問題。尤其是合并有慢性乙型肝炎的肺結(jié)核患者，抗結(jié)核的治療易加重患者的肝損傷程度，同時也增加了患者慢性乙肝急性發(fā)作、甚至因肝功能衰竭而出現(xiàn)死亡的風險。因此，如何在慢性乙型肝炎合并肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療的同時，予以其有效的肝功能保護是臨床醫(yī)學(xué)工作者探討的重要課題。雙環(huán)醇是我國第一個具有國際自主知識產(chǎn)權(quán)的治療肝炎的一類化學(xué)新藥。目前，臨床醫(yī)學(xué)上關(guān)于雙環(huán)醇在單純肝病治療中的應(yīng)用價值的研究較多，但關(guān)于其在慢性乙型肝炎合并肺結(jié)核患者臨床治療中的應(yīng)用研究較少。本文以我院收治的100例慢性乙肝合并肺結(jié)核患者為研究對象，探討雙環(huán)醇在患者臨床治療中的應(yīng)用效果，以期為性乙肝合并肺結(jié)核臨床治療新路徑的開發(fā)提供理論與實踐依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇我院2013年1月～2013年12月期間收治的100例慢性乙肝合并肺結(jié)核患者為研究對象，所有患者均為初治肺結(jié)核，且均符合2001年中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病分會《肺結(jié)核診斷和治療指南》中關(guān)于肺結(jié)核的診斷標準[1]，以及 2005年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染學(xué)分會《慢性乙型肝炎防治指南》中慢性乙肝的診斷標準[2]。其中，男58例，女42例；年齡18～65歲，平均（43.6±4.8）歲。所有患者均為HBVDNA陽性和HBeAg陽性者。病例排除標準：①肺結(jié)核復(fù)治者；②近半年內(nèi)有使用過免疫調(diào)節(jié)劑或抗病毒藥物史者；③其他類型病毒性肝炎者；④合并有其它肝病者。采用隨機數(shù)字表法將本組100例患者分為2組，即觀察組50例和對照組50例，2組患者在性別、年齡、病程、病情、結(jié)核類型及一般體征等比較上，差異均無顯著性（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 抗結(jié)核治療 2組患者均標準抗結(jié)核方案治療，即2HRZE/4HR方案：異煙肼（H）0.3 g / d；利福平（R）0.45 g / d；吡嗪酰胺（Z） 0.5 g / 次，3 次 / d；乙胺丁醇（E）0.75 g / d。抗結(jié)核治療觀察時間均≥6 個月。

1.2.2 保肝治療 對照組50例患者行甘草酸二胺治療，即將150mg 的甘草酸二銨加入250ml的5%葡萄糖注射液中，予以患者靜脈滴注，1次/d，與抗結(jié)核治療同步。觀察組50例患者則行甘草酸二銨聯(lián)合雙環(huán)醇治療，即予以患者雙環(huán)醇片口服，25mg/次，3次/d，與抗結(jié)核治療同步。

1.3 觀察指標

1.3.1 痰菌轉(zhuǎn)陰率于2組患者治療2個月后、4個月后及6個月后，予以患者痰涂片復(fù)查，統(tǒng)計患者的痰菌轉(zhuǎn)陰率。

1.3.2 肝功能及HBV- DNA水平于2組患者治療前及治療3個月后、6個月后，采用BS-300全自動生化分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司提供）分別對相關(guān)肝功能指標進行檢測，包括：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）。同時，采用熒光定量 PCR法分別對患者的HBV- DNA水平進行檢測，檢測儀器采用lightcycler熒光定量 PCR 分析儀（羅氏公司），檢測試劑盒由上海復(fù)興實業(yè)公司的提供。

1.3.3 血清學(xué)指標于2組患者治療第3個月及第6個月，采用西門子IMMULITE.1000化學(xué)發(fā)光檢測儀對患者的血清學(xué)相關(guān)指標進行檢測，包括：白細胞介素-2（IL-2）、白細胞介素-4（IL-4）、白細胞介素-10（IL-10）及γ-干擾素（IFN-γ）水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件，計量檢測數(shù)據(jù)標準差用（±s）表示，計數(shù)檢測數(shù)據(jù)以率的形式表示，組間兩均數(shù)比較用t檢驗，計數(shù)資料比較用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 痰菌轉(zhuǎn)陰率 從附表1可以看出，2組患者治療2、4、6個月后的痰菌轉(zhuǎn)陰率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），但觀察組患者的痰菌轉(zhuǎn)陰率整體要微高于對照組。

2.2 肝功能及HBV- DNA水平 從附表2可以看出，治療前及治療后3個月，2組患者的ALT、AST、TBIL、HBV- DNA指標水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）；但治療后6個月，觀察組患者的平均ALT、AST、TBIL、HBV- DNA指標水平均低于對照組（P均＜0.05）；同時，在組內(nèi)比較上，觀察組患者治療前后的ALT、AST、TBIL指標均無明顯變化（P＞0.05），但治療后HBV- DNA要低于治療前（P＜0.05）；而在對照組，治療后ALT、AST、TBIL均較前升高（P＞0.05或P＜0.05）。

2.3 血清學(xué)指標 從附表3可以看出，治療前及治療后3個月，2組患者的IL-2、IL-4、IL-10及IFN-γ指標水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）；但治療后6個月，觀察組患者的IL-2、IFN-γ指標水平高于對照組（P＜0.05），IL-4、IL-10低于對照組（P＜0.05）。同時，在組內(nèi)比較上，觀察組患者治療后IL-2、IFN-γ指標水平較治療前升高（P＜0.05），IL-4、IL-10較治療前下降（P＜0.05）。而在對照組，治療后IL-2、IL-4、IL-10及IFN-γ較治療前無明顯變化（P均＞0.05）。

3 討論

肺結(jié)核作為全球重大公共衛(wèi)生問題，自20世紀50年代以來，隨著臨床醫(yī)學(xué)對肺結(jié)核發(fā)病機制研究的不斷深入以及抗結(jié)核藥物的不斷研發(fā)，該傳染病的流行趨勢得到了一定的控制。而抗結(jié)核治療中，抗結(jié)核藥物經(jīng)消化道和靜脈等途徑進入人體而導(dǎo)致的肝臟損害不僅是損害患者身體健康、降低患者結(jié)核治療依從性的重要原因，而在合并肝病的肺結(jié)核患者中更是加重患者肝病病情、甚至引發(fā)肝衰竭而致死亡的重要危險因素。目前，肺結(jié)核臨床治療的標準方案以利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇聯(lián)合用藥為主，并在長期的臨床實踐中取得了良好的抗結(jié)核應(yīng)用價值。但據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示在利福平、異煙肼、吡嗪酰胺共同作用下，患者肝損害的發(fā)生率高達40%以上，約有1～2%的患者因肝功能損害嚴重而中斷抗結(jié)核治療[3]。因此，如何在肺結(jié)核患者尤其是合并肝病患者中予以有效的護肝治療是抗結(jié)核治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

20世紀70年代至今，臨床藥學(xué)在保肝藥物的研發(fā)中取得了顯著的進展，以降轉(zhuǎn)氨酶藥物、降黃疸藥物及改善蛋白代謝藥物為代表的護肝藥物在慢性乙型肝炎合并肺結(jié)核患者的抗結(jié)核治療中取得了顯著的保肝護肝作用[4]。雙環(huán)醇，為聯(lián)苯結(jié)構(gòu)衍生物，以其新穎的結(jié)構(gòu)及良好的保肝降酶作用在病毒性肝炎尤其是慢性乙型肝炎的臨床治療中取得了良好的應(yīng)用價值。本研究中，在標準抗結(jié)核治療方案的基礎(chǔ)上，對照組甘草酸二銨護肝治療，觀察組患者則行甘草酸二銨聯(lián)合雙環(huán)醇護肝治療。采用隨機對照組研究的方法探討雙環(huán)醇在慢性乙肝合并肺結(jié)核患者中的應(yīng)用效果，結(jié)果分析如下：

3.1 雙環(huán)醇具有良好的保肝護肝作用，能夠?qū)箍菇Y(jié)核藥物引發(fā)的肝損傷，防止患者乙肝病情的加重①治療后6個月，觀察組患者的平均ALT、AST、TBIL指標水平均低于對照組。提示治療后觀察組患者的肝功能優(yōu)于對照組。在護肝治療上，雙環(huán)醇的主要作用機理在于其能夠?qū)w內(nèi)抗氧化物GST和GSH進行誘導(dǎo)。其中，GST是一組具有解毒和結(jié)合功能的同工酶，能夠參過氧化物的解毒作用；而GSH能有效促進自由基的排泄，具有顯著的對抗氧化劑的作用。因此，在二者聯(lián)用作用下，能夠促進肝細胞抗氧化能力的提高，保護線粒體功能，并提高藥物解毒效果，起到抗肝損傷、保護肝功能的作用[5]。同時，甘草酸二銨是典型的抗炎、保護肝細胞膜及改善肝功能的藥物。因此，在甘草酸二銨聯(lián)合雙環(huán)醇的護肝治療下，能大大提高保肝護肝作用效果。②觀察組患者治療前后的ALT、AST、TBIL指標均無明顯變化。提示治療前后觀察組患者的肝功能未受到損傷，即甘草酸二銨聯(lián)合雙環(huán)醇的保肝護肝作用效果能有效對抗抗結(jié)核藥物引發(fā)的肝損傷，防止患者乙肝病情的加重。同時，觀察組治療后HBV- DNA要低于治療前。而HBV- DNA是反映HBV復(fù)制水平的重要指標，表明草酸二銨與雙環(huán)醇的聯(lián)合用藥能大大降低HBV病情的復(fù)制水平，降低肝損傷[6]。③對照組患者治療后ALT、AST、TBIL均較前升高。提示對照組患者治療后其肝功能受到損傷，即單純的甘草酸二銨護肝治療并不能對抗結(jié)核藥物引發(fā)的肝損傷，從而進一步突出雙環(huán)醇的保肝護肝作用效果。

3.2 雙環(huán)醇可能具有調(diào)節(jié)Th1/Th2亞群平衡的作用 本研究中，治療6個月后，觀察組患者的IL-2、IFN-γ指標水平高于對照組，IL-4、IL-10低于對照組。其中，IL-2、IFN-γ細胞因子主要由Th1 細胞分泌，能夠提高細胞免疫，抑制體液免疫；而IL-4、IL-10細胞因子主要由Th2細胞分泌，能夠抑制細胞免疫，促進體液免疫[7]。根據(jù)本研究結(jié)果提示，在雙環(huán)醇的作用下，可能具有調(diào)節(jié)Th1/Th2亞群平衡，使免疫反應(yīng)由 Th2 型向 Th1 型逆轉(zhuǎn)的作用。而Th1與Th2通過對機體炎癥反應(yīng)、細胞因子介導(dǎo)的免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)，在病毒清除及肝細胞炎癥壞死等免疫機制中均起著中心作用，其亞群的平衡能夠有效抑制炎癥反應(yīng)，并維持機體處于正常的免疫狀態(tài)或處于高免疫應(yīng)答狀態(tài)，起到清除乙肝病毒、改善肝功能的作用[8]。而雙環(huán)醇所發(fā)揮的作用機制可能是其能夠促進Th1細胞的發(fā)育，而對Th2細胞的發(fā)育進行抑制，促進IL-2、IFN-γ的分泌，對IL-4、IL-10的分泌進行抑制，從而在整體上起到提高細胞免疫，抑制體液免疫的作用，提高清除HBV的效果[9]。

附表1 兩組患者治療2、4、6個月后的痰菌轉(zhuǎn)陰率對比分析（n/%）

附表2 兩組患者治療前后肝功能及HBV- DNA水平對比分析（±s）

附表2 兩組患者治療前后肝功能及HBV- DNA水平對比分析（±s）

指標 時間 觀察組（n=50） 對照組(n=50)ALT（ U/L）治療前 75.35±12.36 76.36±13.25治療3個月后 78.45±23.16 88.15±20.14治療6個月后 82.16±15.34 97.16±26.72 AST（U/L）治療前 63.25±15.37 64.26±14.64治療后3個月后 68.16±16.37 73.26±18.6治療6個月后 73.43±17.46 86.58±20.35 TBIL（μmol/L）治療前 22.36±5.35 23.19±4.26治療3個月后 24.53±6.46 30.46±6.65治療6個月后 20.47±5.22 38.27±9.34 HBV- DNA（lg copies/ml）治療前 6.16±1.04 6.19±1.07治療3個月后 5.06±1.36 5.35±1.24治療6個月后 3.37±1.22 5.15±1.73

附表3 兩組患者治療前后血清學(xué)相關(guān)指標對比分析（±s）

附表3 兩組患者治療前后血清學(xué)相關(guān)指標對比分析（±s）

血清學(xué)指標 時間 觀察組（n=50） 對照組（n=50）IL-2（ng / ml）治療前 26.46±3.34 25.47±3.45治療3個月后 28.25±4.35 26.47±4.35治療6個月后 40.15±8.24 30.45±6.46 IL-4（ng / ml）治療前 36.47±14.35 38.46±15.35治療3個月后 28.46±10.34 30.35±12.35治療6個月后 20.24±8.56 31.25±10.35 IL-10（ng / ml）治療前 32.39±10.24 31.75±9.35治療3個月后 26.46±8.34 24.36±7.24治療6個月后 18.14±7.44 26.46±8.48 IFN-γ（pg / ml）治療前 25.35±10.23 25.78±9.56治療3個月后 38.83±8.45 30.26±7.47治療6個月后 40.58±9.25 30.85±8.46

3.3 雙環(huán)醇的應(yīng)用有利于提高患者的抗結(jié)核治療效果本研究結(jié)果顯示2組患者治療2、4、6個月后的痰菌轉(zhuǎn)陰率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），但觀察組患者的痰菌轉(zhuǎn)陰率整體要微高于對照組。提示雙環(huán)醇的應(yīng)用有利于提高患者的抗結(jié)核治療效果，這與患者肝損傷的減少、肝功能的提高有著密切的聯(lián)系[10]。

綜上，雙環(huán)醇的應(yīng)用能有效保護慢性乙肝合并肺結(jié)核患者在抗結(jié)核方案治療中的肝功能，并可能調(diào)節(jié)血清 Th1/Th2亞群平衡，防止乙肝病情的加重，并有利于提高患者抗結(jié)核治療效果的作用。