施平 何珂 胡蘊 毛曉明

南京市第一醫(yī)院南院內(nèi)分泌科，江蘇南京210029

脂肪因子在胰島素抵抗中的作用

施平 何珂 胡蘊 毛曉明▲

南京市第一醫(yī)院南院內(nèi)分泌科，江蘇南京210029

2型糖尿病是一種常見的慢性代謝性疾病，胰島素抵抗是其發(fā)生的主要原因之一，伴隨著胰島細胞功能下降，最終發(fā)展為2型糖尿病。胰島素抵抗發(fā)生往往與肥胖癥相關，由于體脂的堆積，肌肉和其他組織對葡萄糖的利用率降低，造成胰島素抵抗和高胰島素血癥。脂肪組織能分泌多種細胞因子，包括脂聯(lián)素、抵抗素、瘦素、內(nèi)脂素、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6、纖溶酶原激活物抑制劑-1、血管緊張素原和視黃醇結(jié)合蛋4等。這些脂肪因子參與各種機體的代謝過程，作為肥胖與胰島素抵抗間的一種聯(lián)系，在2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

2型糖尿??；脂肪因子；胰島素抵抗

肥胖與2型糖尿病是兩種常見的內(nèi)分泌與代謝疾病，研究顯示，肥胖尤其是腹型肥胖是2型糖尿病發(fā)病的獨立危險因素［1］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織不僅可以作為能量儲存器官，還可以分泌激素以及多種生物活性物質(zhì)［2］，肥胖導致的脂肪組織分泌脂肪因子失調(diào)，參與了多種肥胖相關性疾病的發(fā)生與發(fā)展，包括胰島素抵抗、代謝綜合征、2型糖尿病以及動脈粥樣硬化等［3］。目前已發(fā)現(xiàn)的脂肪細胞因子及蛋白質(zhì)因子包括脂聯(lián)素（Adiponectin）、抵抗素（Resistin）、瘦素（Leptin）、內(nèi)脂素（Visfatin）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6、纖溶酶原激活物抑制劑-1、血管緊張素原和視黃醇結(jié)合蛋4等，這些細胞因子與肥胖、胰島素抵抗、β細胞功能障礙、內(nèi)皮功能紊亂、動脈粥樣硬化及心血管疾病有關［4-6］，但對其與肥胖、糖尿病之間聯(lián)系的確切關系仍需要進一步探討［7］。本文通過總結(jié)幾種重要的脂肪因子與胰島素敏感性的相關性，進一步闡明脂肪因子在胰島素抵抗中發(fā)揮的作用。

1 瘦素

Leptin是一種脂肪組織源激素，主要由皮下脂肪分泌，參與脂肪量恒定的自穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，由脂肪細胞分泌入血液，通過與其受體結(jié)合發(fā)揮抑制食欲、增加能耗等效應［8］。Leptin作用較關鍵的部位是下丘腦，在進入血液后透過血腦屏障，作用于下丘腦弓狀核，與其長型受體結(jié)合，影響神經(jīng)肽Y（NPY）分泌，而NPY具有增加能量消耗、刺激食欲和提高胰島素水平的作用，因此Leptin可以通過抑制NPY的合成，引起機體耗能增加及食欲下降，使體重減低。在肝臟，Leptin通過降低肝細胞類固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1（SREBP-1）的表達達到抗脂質(zhì)效應［9］。Leptin水平也受多種因素調(diào)節(jié)，普遍認為機體的體脂量是影響Leptin水平的主要因素。生理狀態(tài)下，脂肪堆積引起Leptin分泌增加，Leptin增多引起胰島β細胞達到超極化狀態(tài)從而抑制胰島素分泌，減少脂肪同化作用，降低脂肪的儲存，形成了一個激素反饋調(diào)節(jié)通路，也就是“脂肪-胰島素”軸。而肥胖者由于Leptin水平的上升，直接引起Leptin受體水平的反饋性下調(diào)或受體后信號轉(zhuǎn)導受阻，導致Leptin抵抗［10］。Leptin抑制胰島素分泌能力下降，使正常的“脂肪-胰島素”軸反饋機制破壞，導致高胰島素血癥或胰島素抵抗。

Leptin抵抗在肥胖癥中的地位類似于胰島素抵抗在2型糖尿病中的角色，其作用于中樞對限制脂肪組織在非脂肪組織聚集的特異性，能有效阻止肥胖癥，而肥胖者普遍存在胰島素抵抗，當體重減輕后，不僅組織對胰島素的敏感性提高，而且能改善高胰島素血癥，因此有效控制Leptin抵抗，將有助于抑制2型糖尿病的發(fā)生［11］。

2 內(nèi)脂素

Visfatin是新發(fā)現(xiàn)的由內(nèi)臟脂肪細胞分泌的一種細胞因子，在內(nèi)臟脂肪組織中高度表達，其水平與內(nèi)臟脂肪含量程正相關，即內(nèi)臟脂肪含量越多，Visfatin水平越高。Visfatin不僅具有類胰島素活性，通過與胰島素受體結(jié)合，誘導胰島素受體、胰島素受體底物（IRS）-l和IRS-2的酪氨酸殘基磷酸化，激活絲裂原活化蛋白激酶和蛋白激酶B信號轉(zhuǎn)導通路，發(fā)揮類胰島素樣的降糖效應，同時還參與調(diào)節(jié)脂肪代謝、誘導脂肪分化關鍵因子PPAR-γ的基因表達、調(diào)節(jié)炎癥和免疫、抑制細胞凋亡，與2型糖尿病、冠心病等代謝性疾病密切相關［12-14］。此外，Visfatin還可以調(diào)節(jié)脂肪細胞的形成，過度表達Visfatin，有利于前脂肪細胞向成熟脂肪細胞分化，并且促使脂肪在該細胞中的沉積［15］。

Fukuhara等［16］發(fā)現(xiàn)在生理條件下Visfatin與胰島素受體的親和力類似于胰島素，而血漿Visfatin的濃度卻很低，只有胰島素的3%～10%，同時它也不受空腹和進食影響，因此，Visfatin對生理條件下的血糖并無影響。給c57BL/6J大鼠快速靜脈注射重組Visfatin，在30 min內(nèi)引起血糖水平迅速下降，這種作用呈劑量依賴性，且不引起血漿胰島素水平的變化；將重組Visfatin注入胰島素抵抗的肥胖KKAy小鼠和有胰島素分泌缺陷的小鼠中，測得血糖水平顯著下降，這種效果與注射胰島素類似，因此研究Visfatin作用相關的分子生物學和病理生理機制，對于治療2型糖尿病有重要意義。

3 抵抗素

Resistin是一種可以對抗胰島素，使血糖水平升高，促進脂肪細胞增生而導致肥胖發(fā)生的脂肪因子。Resistin基因主要在人的脂肪細胞、單核巨噬細胞、胎盤的滋養(yǎng)層細胞及脾臟的免疫活性細胞中表達，在外周血單核細胞和巨噬細胞中的表達較成熟脂肪組織更為豐富［17］，并在向巨噬細胞分化時表達增加。Wada［18］研究發(fā)現(xiàn)，向前體脂肪細胞轉(zhuǎn)染Resistin基因后，脂肪細胞的分化加快，成熟脂肪細胞中脂滴數(shù)目和膽固醇含量增加，而過多的脂肪細胞分化是肥胖發(fā)生的病理生理基礎之一，提示血清高Resistin與肥胖發(fā)生密切相關。

在2型糖尿病患者中，血清Resistin水平顯著高于正常人，且血清Resistin水平與體重指數(shù)（BMI）呈正相關［19］，動物研究發(fā)現(xiàn)Resistin在肥胖鼠［20］的脂肪組織中過度表達，血清水平顯著增高，注射重組Resistin可使正常鼠發(fā)生糖耐量低減和胰島素抵抗；抗Resistin的免疫球蛋白G中和Resistin的作用可改善肥胖鼠的高血糖狀況和增加胰島素的敏感性，均提示Resistin與胰島素抵抗密切相關。Luo等［21］研究發(fā)現(xiàn)，Resistin能誘導一種新的胰島素信號分子——細胞因子信號轉(zhuǎn)導抑制子（SOCS-3）表達增加并促進它與胰島素受體競爭性結(jié)合，使酪氨酸殘基磷酸化水平降低、腺苷酸活化蛋白激酶的激活減少及蛋白激酶B（Akt）激活減少等，影響其信號轉(zhuǎn)導途徑及代謝相關酶的轉(zhuǎn)錄，從而抑制了脂肪細胞中胰島素信號的轉(zhuǎn)導，使脂肪細胞內(nèi)游離脂肪酸含量明顯增加，并分泌入血從而導致胰島素抵抗的發(fā)生，因此，有效控制血清Resistin水平將有助于治療2型糖尿病。

4 腹內(nèi)脂肪源性絲氨酸蛋白酶抑制物（Vaspin）

Vaspin是一種腹腔脂肪組織合成和分泌的絲氨酸蛋白酶抑制劑［22］。Vaspin不僅在脂肪組織中表達，也可在下丘腦、皮膚、胰腺及胃表達，其在下丘腦、胰腺中的表達可能通過反饋方式維持調(diào)節(jié)循環(huán)中的Vaspin水平［23］。人血清Vaspin濃度與性別和年齡相關，在正常糖耐量人群中，女性血清Vaspin濃度是男性的2.5倍，但脂肪組織Vaspin的mRNA表達并未發(fā)現(xiàn)顯著性別差異，它還會隨著年齡的上升而增加［24］。

Hida等［25］在脂肪組織的體外培養(yǎng)研究中發(fā)現(xiàn)，Vaspin具有改變胰島素敏感性的作用。Kloting等［26］研究顯示，皮下脂肪組Vaspin mRNA表達量與空腹血漿胰島素水平呈正相關，與高胰島素-正葡萄糖鉗夾試驗穩(wěn)定時的葡萄糖輸注率即胰島素敏感性指數(shù)呈負相關。Vaspin能夠增加肥胖小鼠腹內(nèi)網(wǎng)膜白色脂肪組織（WAT）和皮下WAT中葡萄糖轉(zhuǎn)運子4（GLUT-4）和脂聯(lián)素的表達，抑制Leptin、Resistin和TNF-α的表達?；蛐酒治霭l(fā)現(xiàn)，Vaspin能逆轉(zhuǎn)約50%由高脂高糖飲食誘導的WAT基因表達的異常［25］。Youn等［24］研究發(fā)現(xiàn)，肥胖或胰島素敏感性異常的患者，血清Vaspin含量升高，而給肥胖小鼠喂養(yǎng)高糖飼料的同時腹腔注射Vaspin，能顯著改善糖耐量和胰島素的敏感度，恢復肥胖小鼠的血糖水平。此外，Gettins［27］發(fā)現(xiàn)，Vaspin還可以逆轉(zhuǎn)肥胖小鼠體內(nèi)與胰島素抵抗相關基因的表達，如Leptin、Resistin、Adiponectin、TNF-α。以上研究表明Vaspin有胰島素增敏效應，且其靶位點在WAT，因此研究Vaspin的作用機制將有助于2型糖尿病的治療。

5 脂聯(lián)素

Adiponectin亦稱28 kD凝膠結(jié)合蛋白（GBP28），是新發(fā)現(xiàn)的一種在正常情況下僅由WAT的成熟脂肪細胞特異性合成分泌的脂肪因子。Adiponectin基因位于3q27染色體，全基因組掃描顯示該區(qū)域存在2型糖尿病和代謝綜合征的易感位點［28］。Adiponectin被廣泛認為是一種反映胰島素敏感性的標志物，尤其是作為肝臟胰島素敏感性及脂質(zhì)含量的標志物［29］，它還是唯一的一種具有在脂肪容量增大時分泌減少特點的WAT蛋白產(chǎn)物。研究表明，Adiponectin具有增強胰島素敏感性、抗炎、抗動脈粥樣硬化、抗血管發(fā)生、抗腫瘤等多種作用。Hotta等［30］研究發(fā)現(xiàn)，在肥胖、2型糖尿病和某些心血管疾病患者中血清Adiponectin水平是降低的。Maeda等［31］研究發(fā)現(xiàn)，Adiponectin基因敲除小鼠的體內(nèi)Adiponectin顯著缺乏，血漿游離脂肪酸清除延遲，而血漿游離脂肪酸水平的升高引起了胰島素敏感性的下降。

肝臟是胰島素的重要靶器官，2型糖尿病時肝臟組織中的IRS-1和IRS-2酪氨酸磷酸化水平降低是導致肝臟胰島素抵抗及葡萄糖、脂代謝障礙的重要分子機制［32］。有研究顯示，Adiponectin具有抑制肝臟的糖異生和調(diào)節(jié)肝臟脂肪酸代謝等作用［33］。Adiponectin能通過抑制肝臟的生糖作用從而發(fā)揮降血糖作用或通過增加肌肉的能量釋放和脂肪酸的燃燒，降低大鼠的肝臟和肌肉的三酰甘油（TG）的含量而產(chǎn)生改善胰島素抵抗的作用［34］，同時還通過明顯抑制脂肪細胞中TNF-α mRNA的表達和TNF-α的合成，抑制人主動脈內(nèi)皮細胞中TNF-α誘導的細胞黏附，從而逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗以及抑制動脈硬化的形成［35］，有效改善2型糖尿病。

6 小結(jié)

脂肪因子與2型糖尿病的發(fā)生有著密切關系，它們隨血液循環(huán)廣泛作用于各胰島素靶組織，通過影響胰島素信號轉(zhuǎn)導途徑及代謝相關酶的轉(zhuǎn)錄，引起胰島素抵抗等相關代謝疾病從而影響糖、脂代謝及機體的能量調(diào)節(jié)。對脂肪組織內(nèi)分泌功能研究的深入，可能為肥胖、胰島素抵抗和2型糖尿病提供新的更有效的預防、診斷和治療策略，為肥胖導致2型糖尿病作用機制的研究提供新思路。

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Effect of adipocytokines in insulin resistance

SHI PingHE KeHU YunMAO Xiaoming▲
Department of Endocrinology,South of the First Hostipal of Nanjing City,Jiangsu Province,Nanjing210029,China

Type 2 diabetes is a common chronic metabolic disease,which always results from insulin resistance and islet function decline.Insulin resistance is often associated with obesity,because of the accumulation of body fat,muscle and other tissues reduce glucose utilization,resulting in insulin resistance and hyperinsulinemia.Adipose tissue can secrete a variety of cytokines,including adiponectin,resistin,leptin,visfatin,tumor necrosis factor-α(TNF-α), interleukin-6,plasminogen activator inhibitor-1,angiotensinogen and retinol binding protein 4,etc.These adipocytokines involves in body's metabolic processes,as a link between obesity and insulin resistance,play an important role in the development of type 2 diabetes.

Type 2 diabetes;Adipocytokines;Insulin resistance

R587.1

A

1673-7210（2014）08（c）-0167-03

2014-04-21本文編輯：程銘）

施平（1990.2-），女，江蘇南京人，南京醫(yī)科大學2008級臨床醫(yī)學專業(yè)在讀七年制；研究方向：糖尿病表觀遺傳學。

▲通訊作者