王金鳳

山東中醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校，山東煙臺264199

青藤堿治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展

王金鳳

山東中醫(yī)藥高等專科學(xué)校，山東煙臺264199

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種病因未明的自身免疫性疾病，西藥無特異治療。青風(fēng)藤治療RA歷史悠久，青藤堿是從青風(fēng)藤中提取的中藥單體，臨床治療RA效果較好。本文就近年青藤堿治療RA的作用機制和臨床研究加以綜述，為青藤堿的進(jìn)一步研究和臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

青藤堿；作用機制；臨床研究；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種病因未明的以慢性、對稱性、多關(guān)節(jié)滑膜炎和關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞為主要特征的自身免疫性疾病。RA的病理變化主要是關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥，滑膜細(xì)胞增生，滑膜血管新生形成血管翳，軟骨和骨組織破壞，最終造成關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。青藤堿（sinomenine）是從傳統(tǒng)中藥青風(fēng)藤中提取的生物堿單體，具有免疫抑制、抗炎鎮(zhèn)痛等多種藥理作用，已有正清風(fēng)痛寧緩釋片、鹽酸青藤堿注射液等制劑應(yīng)用于臨床治療RA，取得較好療效?，F(xiàn)對近年青藤堿治療RA的作用機制和臨床研究予以綜述，為青藤堿的進(jìn)一步研究和臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

1 作用機制研究

1.1 免疫抑制

RA是一種慢性全身性自身免疫病，其發(fā)病原因包括自身抗原的異常提呈、自身反應(yīng)性T細(xì)胞和B細(xì)胞的活化，因此抗原提呈細(xì)胞（APC）、T、B細(xì)胞在RA發(fā)病過程中起重要作用。陳光星等［1-2］研究推測膠原誘導(dǎo)型關(guān)節(jié)炎（CIA）大鼠模型不僅是細(xì)胞免疫動物模型，體液免疫同樣參與RA的病理過程，實驗結(jié)果顯示青藤堿有抑制關(guān)節(jié)免疫炎癥和關(guān)節(jié)破壞作用，其機制可能與減少白細(xì)胞介素6（IL-6）的產(chǎn)生、抑制B細(xì)胞的活化有關(guān)；另一研究顯示青藤堿可抑制T細(xì)胞的活化和增殖，將T細(xì)胞阻斷于G0/G1期，其機制與下調(diào)T細(xì)胞轉(zhuǎn)鐵蛋白受體表達(dá)、減少細(xì)胞對鐵離子的攝入有關(guān)。環(huán)瓜氨酸肽是RA早期的致病靶抗原，可刺激T細(xì)胞增殖，蔡輝等［3］研究發(fā)現(xiàn)青藤堿可抑制RA患者環(huán)瓜氨酸肽抗原特異性T細(xì)胞體外活化和增殖，這可能是青藤堿治療RA的免疫機制之一。李凝等［4］在深入探討青藤堿治療RA的免疫機制時顯示，青藤堿可通過降低RA患者體內(nèi)具有致病作用的Th17細(xì)胞比例，升高具有免疫抑制作用Tregs細(xì)胞比例，產(chǎn)生治療RA的作用。樹突狀細(xì)胞（DC）是目前已知的抗原提呈能力最強的APC，在淋巴細(xì)胞活化和免疫調(diào)節(jié)方面發(fā)揮重要作用。趙毅等［5］研究認(rèn)為青藤堿可抑制體外培養(yǎng)的RA患者的DC轉(zhuǎn)錄因子-κB活性及IL-12的分泌，阻斷其分化成熟，從而阻斷DC對T細(xì)胞的活化。楊承英等［6］發(fā)現(xiàn)青藤堿可刺激單核細(xì)胞分化為不成熟DC，但能抑制其進(jìn)一步成熟。余克強等［7-8］研究認(rèn)為一方面青藤堿可抑制RA患者外周血DC中Toll樣受體TLR2和TLR4 mRNA和蛋白的表達(dá)，阻斷Toll樣受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑介導(dǎo)的DC成熟和細(xì)胞因子的分泌，達(dá)到治療RA的作用；另一方面青藤堿可顯著抑制DC上趨化因子受體CCR5和CCR7的表達(dá)，減少趨化因子CXCL9、CXCL10的產(chǎn)生，通過抑制趨化因子對DC的趨化作用并減少DC與T細(xì)胞的接觸從而發(fā)揮抗RA作用。

1.2 抗炎鎮(zhèn)痛

RA的病理基礎(chǔ)是關(guān)節(jié)滑膜炎癥，炎癥的反復(fù)發(fā)作是關(guān)節(jié)腫脹疼痛的主要原因。黃小魯?shù)龋?］以CIA大鼠為實驗對象，研究發(fā)現(xiàn)青藤堿的抗炎作用可能是通過抑制滑膜細(xì)胞內(nèi)NF-κB p65核轉(zhuǎn)位和NF-κB的DNA結(jié)合活性實現(xiàn)的。孫健等［10］認(rèn)為佐劑關(guān)節(jié)炎大鼠（AA）下丘腦-垂體-腎上腺軸存在缺陷，青藤堿可通過促進(jìn)皮質(zhì)酮的分泌，上調(diào)外周血單個核細(xì)胞糖皮質(zhì)激素受體的表達(dá)而發(fā)揮抗炎作用。陳方軍等［11］研究結(jié)果說明青藤堿治療RA的作用可能與其抑制AA大鼠滑膜細(xì)胞產(chǎn)生炎癥介質(zhì)腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-1β，下調(diào)滑膜細(xì)胞TNF-α、IL-1β mRNA的表達(dá)有關(guān)。孫鈺等［12］觀察青藤堿對CIA大鼠關(guān)節(jié)炎癥影響時，發(fā)現(xiàn)其可抑制滑膜細(xì)胞CYR-61的表達(dá)，進(jìn)而抑制滑膜炎癥細(xì)胞黏附浸潤，緩解關(guān)節(jié)炎癥。肥大細(xì)胞是介導(dǎo)超敏反應(yīng)的主要效應(yīng)細(xì)胞，在慢性炎癥性疾病中發(fā)揮重要作用。王文君等［13］研究發(fā)現(xiàn)低濃度青藤堿可抑制體外培養(yǎng)的RBL-2H3肥大細(xì)胞的增殖和脫顆粒，促進(jìn)其凋亡，通過下調(diào)肥大細(xì)胞的功能發(fā)揮抗炎抗風(fēng)濕作用。姚茹冰等［14］發(fā)現(xiàn)青藤堿可抑制環(huán)瓜氨酸肽刺激的RA患者T細(xì)胞分泌致炎因子γ干擾素（IFN-γ）的產(chǎn)生，促進(jìn)抑炎因子IL-4的分泌。邵繼征等［15］以精氨酸和瓜氨酸作為檢測一氧化氮的藥效學(xué)指標(biāo)，研究發(fā)現(xiàn)青藤堿對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎家兔關(guān)節(jié)液中的精氨酸和瓜氨酸有抑制作用，提示其對炎性介質(zhì)一氧化氮存在抑制作用，這可能是青藤堿抗RA的機制之一。牟慧等［16］研究發(fā)現(xiàn)青藤堿可降低AA大鼠的疼痛閾值，下調(diào)滑膜組織TNF-α的表達(dá)，在緩解RA關(guān)節(jié)疼痛和癥狀中作用確切。

1.3 抑制滑膜細(xì)胞增生

RA特征性改變是滑膜細(xì)胞類腫瘤樣增生，所以抑制滑膜細(xì)胞增殖誘導(dǎo)其凋亡是治療RA的重要策略之一。方勇飛等［17］體外培養(yǎng)RA患者滑膜細(xì)胞時發(fā)現(xiàn)，青藤堿可通過下調(diào)bal-2蛋白的表達(dá)，阻滯其由G1期向S期移行，從而誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞凋亡。成纖維樣滑膜細(xì)胞是人類關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞中的一種主要細(xì)胞，張娟等［18］研究顯示青藤堿可抑制RA患者成纖維樣滑膜細(xì)胞的增殖并下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶3的表達(dá)。孫玥等［19］研究說明青藤堿和甲氨蝶呤單用或聯(lián)用均可抑制RA患者成纖維樣滑膜細(xì)胞的增殖，但以聯(lián)用效果最佳。

1.4 抗滑膜血管新生

血管新生是RA早期滑膜病理變化特征之一，是產(chǎn)生和維持血管翳的重要因素，在關(guān)節(jié)侵蝕和破壞過程發(fā)揮作用，抗血管新生現(xiàn)已成為防治RA的新思路。國內(nèi)對青藤堿抗血管新生作用研究較少，Kok等［20］研究顯示青藤堿可抑制βFGF誘導(dǎo)的HUVEC的增殖、趨化性遷移和管腔形成，同時抑制體內(nèi)基質(zhì)膠栓子中的血管新生和大鼠主動脈環(huán)實驗的微血管生長，通過體外實驗提示青藤堿有抗滑膜血管新生作用。

1.5 抑制骨破壞

骨質(zhì)破壞是RA的重要表現(xiàn)，骨保護(hù)素（OPG）是破骨細(xì)胞生成抑制因子，其作用是促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡，抑制骨吸收，核周因子κB受體活化因子受體的配體（RANKL）是前體破骨細(xì)胞活化、成熟啟動因子，主要促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化、活化，促進(jìn)破骨細(xì)胞存活。OPG/RANKL比值常作為衡量破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收程度的指標(biāo)。丁從珠等［21-22］研究顯示青藤堿可提高CIA大鼠外周血OPG水平，OPG/ RANKL比值明顯升高，提示其有骨保護(hù)作用，進(jìn)一步研究顯示青藤堿與甲氨蝶呤聯(lián)合應(yīng)用，效果優(yōu)于單用青藤堿。

2 臨床研究

2.1 片劑

黃國棟等［23］給予100例RA患者正清風(fēng)痛寧片口服，每日3次，連續(xù)服用3個月后結(jié)果顯示，青藤堿可顯著改善患者的臨床癥狀、體征和血沉、類風(fēng)濕因子、IgA、IgM、C反應(yīng)蛋白等實驗室指標(biāo)，具有體液和細(xì)胞免疫的雙重調(diào)節(jié)作用及較好的抗炎作用，臨床總有效率為93%，優(yōu)于對照組（雷公藤多苷片）的67.71%。李亞萍［24］以正清風(fēng)痛寧緩釋片治療RA患者80例，3個月后總有效率為93.75%，優(yōu)于雷公藤多苷組（73.33%），緩釋劑型延長了作用時間，減少服藥次數(shù)，是治療RA的理想藥物。程玉蓮［25］以正清風(fēng)痛寧片治療80例RA患者，總有效率為82.6%，高于甲氨蝶呤組（70.8%）。

甲氨蝶呤作為治療RA的首選藥物，療效好、價格低、副作用少，是任何治療RA方案中最重要的組成部分。夏玉坤等［26］以正清風(fēng)痛寧聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA患者52例，治療4、8、12周時，整體改善率分別為69%、81%、96%，高于單用甲氨蝶呤的44%、63%、97%，提示此種聯(lián)合方案起效快，不良反應(yīng)少，尤其適用于風(fēng)濕痹阻證的活動期RA患者。陸燕等［27］以相同的方法治療40例RA患者12周后，治療組總有效率為72.5%，優(yōu)于對照組的64.1%，且安全性較好。李霞［28］采用正清風(fēng)痛寧緩釋片聯(lián)合雙氯芬酸鈉緩釋膠囊治療40例患者，總有效率為88.6%，高于對照組（70.0%）（雙氯芬酸鈉緩釋膠囊聯(lián)合雷公藤多苷）。

2.2 注射劑

正清風(fēng)痛寧注射液是鹽酸青藤堿制成的滅菌水溶液，具有祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)、消腫止痛之效。離子導(dǎo)入療法是利用直流電場將藥物導(dǎo)入體內(nèi)，達(dá)到治療目的。鐘麗等［29］在傳統(tǒng)療法的基礎(chǔ)上輔以正清風(fēng)痛寧注射液離子導(dǎo)入治療患者36例，總有效率為94%，高于傳統(tǒng)療法對照組的72%，且顯著改善患者關(guān)節(jié)疼痛程度。電致孔法是采用瞬時高電壓脈沖的透皮給藥新技術(shù)，藥物分子可深入5 cm深處。李勇等［30］采用此法治療RA患者60例，每天1次，連續(xù)治療10次，局部癥狀緩解明顯，不良反應(yīng)小。趙聯(lián)偉等［31］雙膝眼部位行膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射正清風(fēng)痛寧注射液治療RA患者78例，總有效率為95%，提示此法起效快，局部濃度高，長期使用，在減輕關(guān)節(jié)腫脹疼痛、改善關(guān)節(jié)活動方面療效顯著。

3 結(jié)語

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是國際公認(rèn)的重大難治性疾病，醫(yī)學(xué)上治療RA的藥物主要有非甾體抗炎藥、慢作用抗風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒免疫抑制藥等，但因需長期服用，副作用較大。青藤堿安全性高，不良反應(yīng)少，具有免疫抑制、抗炎鎮(zhèn)痛、抑制滑膜細(xì)胞增生、抗滑膜血管新生、抑制骨破壞等藥理作用，作用于RA的各個病理環(huán)節(jié)，改善臨床癥狀，控制病情發(fā)展，臨床療效滿意。近年研制出新的藥物制劑［32］，透皮給藥如凝膠劑、貼片、微乳、巴布劑，緩控釋制劑如緩控釋片、緩釋微丸、緩釋微球、多囊脂質(zhì)體。隨著對青藤堿作用機制及新劑型不斷深入研究，青藤堿的臨床應(yīng)用前景一定會更加廣闊。

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Research progress of sinomenine to treat rheumatoid arthritis

WANG Jinfeng
Shandong College of Traditional Chinese Medicine,Shandong Province,Yantai264199,China

Rheumatoid arthritis(RA)is an autoimmune disease of unknown etiology.Western medicine has no specific therapy.Sinomenii Caulis has a long history in treatment of RA.Sinomenine is a Chinese medicine monomer extracted from Caulis Sinomenii,which is used to treat RA,and has better curative effect.This article reviews mechanism and clinical research of sinomenine to treat rheumatoid arthritis,in order to provide scientific basis for further study and clinical application of sinomenine.

Sinomenine;Mechanism;Clinical research;Rheumatoid arthritis

R593.22

A

1673-7210（2014）09（b）-0161-03

2014-05-06本文編輯：張瑜杰）

山東省中醫(yī)藥科技發(fā)展計劃項目（編號2013-135）。

王金鳳（1975-），女，山東沂水人，碩士；研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療風(fēng)濕病。