黃建鄂

（南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳龍華新區(qū)人民醫(yī)院新生兒科，廣東 深圳 518000）

腸外營養(yǎng)（parenteral nutrition，PN）包括部分靜脈營養(yǎng)和全靜脈營養(yǎng)，作為一種重要的支持治療手段，可以提高早產(chǎn)兒與低出生體重兒的存活率，成為挽救新生兒生命、提高生存質(zhì)量的一個(gè)重要措施［1］。與此同時(shí)，由于新生兒尤其是早產(chǎn)兒胃腸道、肝臟等器官功能尚未完全發(fā)育成熟以及早產(chǎn)兒出生后常有的并發(fā)癥（如窒息、出血、感染、創(chuàng)傷應(yīng)激等），使得應(yīng)用PN會繼發(fā)產(chǎn)生一些不良反應(yīng)，而新生兒腸外營養(yǎng)引起的相關(guān)性膽汁淤積（parenteral nutrition－associated cholestasis，PNAC）即是其中一個(gè)重要的不良反應(yīng)［2］。持續(xù)的膽汁淤積可引起新生兒肝細(xì)胞損傷、肝纖維化，甚至肝硬化，最終發(fā)展為肝功能衰竭而導(dǎo)致患兒死亡［3］。本研究通過對2009年12月～2012年6月在我院接受PN支持治療的早產(chǎn)兒病史進(jìn)行回顧性分析，旨在探討早產(chǎn)兒PNAC的影響因素，使得早產(chǎn)兒營養(yǎng)支持方法更為科學(xué)合理，并指導(dǎo)PN在早產(chǎn)兒中的應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 研究對象 91例在我院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房接受“全合一”方式進(jìn)行胃腸外營養(yǎng)的早產(chǎn)低體重兒中，男42例，女49例，平均胎齡（32.4±2.1）周。體質(zhì)量平均（1562±378）g，其中＜1000g 1例，1000～1500g 46例，1500～2200g 44例。PN持續(xù)給予的天數(shù)為14～50d，平均（23±8）d。本研究入選標(biāo)準(zhǔn)：包括符合美國腸內(nèi)腸外營養(yǎng)學(xué)會2000年指南中規(guī)定的PN應(yīng)用方法；新生兒出生后24小時(shí)內(nèi)進(jìn)入新生兒監(jiān)護(hù)病房；胎齡＜37周且體重＜2500g；PN連續(xù)應(yīng)用時(shí)間超過14天；PN應(yīng)用前肝功能指標(biāo)正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：為病例資料不全者；行TORCH、乙肝5項(xiàng)除外病毒感染造成的膽汁淤積癥，行腹部B超除外肝膽系統(tǒng)畸形造成的膽汁淤積癥，行遺傳代謝病篩查除外遺傳代謝病造成的膽汁淤積癥。按照是否發(fā)生PNAC分為PNAC組及非PNAC組。

1.2 PN支持方案 對出生后不能耐受胃腸道喂養(yǎng)或喂養(yǎng)不足的患兒，給予PN營養(yǎng)支持治療，于出生后24小時(shí)內(nèi)盡早開始經(jīng)胃管微量喂養(yǎng)早產(chǎn)兒配方奶粉，并盡早開始經(jīng)口喂養(yǎng)，隨經(jīng)口喂養(yǎng)量的增加而減少PN給予量，直至完全腸內(nèi)營養(yǎng)。PN營養(yǎng)液成分有：葡萄糖、小兒專用復(fù)方氨基酸、20%中長鏈脂肪乳、水溶性維生素、脂溶性維生素、微量元素及電解質(zhì)。葡萄糖用量從最初6～8g／kg·d，逐漸增至16～18 g／kg·d。氨基酸初始用量1.0g／kg·d，以后逐漸增加至1.0g／kg·d。脂肪 SLN 初始用量0.5～1.0 g／kg·d，漸增至3g／kg·d。PN給予途徑為經(jīng)外周靜脈或經(jīng)外周靜脈置入中心靜脈的方法，微泵持續(xù)8～12h以上均勻輸注，嚴(yán)格記錄24小時(shí)出入量。所有進(jìn)行PN支持治療的低體重患兒隔天稱重；出生后1周內(nèi)每日監(jiān)測血糖2次，經(jīng)皮膽紅素測定2次／d，肝、腎功能測定1次／w，血?dú)?、電解質(zhì)檢測2次／w。

1.3 評價(jià)指標(biāo) ①臨床情況：胎齡、性別、出生體重、母孕期感染情況、患兒合并癥情況（包括感染、貧血、顱內(nèi)出血、新生兒肺透明膜病、動脈導(dǎo)管未閉）、抗生素及機(jī)械通氣應(yīng)用情況。②營養(yǎng)因素：PN起始時(shí)間（d）、PN總使用時(shí)間（d）、腸內(nèi)營養(yǎng)（enteral nutrition，EN）起始時(shí)間（d）、患兒每日體重（g）以及氨基酸、奶、脂肪乳提供熱卡比。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用或中位數(shù)及四分位數(shù)間距表示；組間比較采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn)，危險(xiǎn)因素采用多因素的Logistic回歸分析，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PNAC組與非PNAC組患兒一般情況：PNAC組患兒在出生體重、開始喂養(yǎng)時(shí)間、PN持續(xù)時(shí)間、禁食時(shí)間、喂養(yǎng)不耐受、窒息、機(jī)械通氣、胃腸道手術(shù)、敗血癥、NEC、SGA等方面與非PNAC組患兒相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；而在出生胎齡、肺炎、顱內(nèi)出血、動脈導(dǎo)管開放方面與非PNAC組患兒相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患兒一般情況比較（，×10－2）Table 1 The general data

表1 兩組患兒一般情況比較（，×10－2）Table 1 The general data

項(xiàng)目 PNAC組 非PNAC組 t／χ2P 0.05出生體重（g） 1453.2±324.71623.2±298.4 －2.652 ＜0.05開始喂養(yǎng)時(shí)間（d） 6.1±3.8 3.2±1.2 3.866 ＜0.05 PN持續(xù)時(shí)間（d） 37.3±12.322.1±5.4 6.342 ＜0.05禁食時(shí)間（d） 11.2±5.6 4.3±2.3 4.589 ＜0.05喂養(yǎng)不耐受 71.2 32.1 17.874 ＜0.05窒息 35.6 10.9 11.21 ＜0.05機(jī)械通氣 55.8 21.7 10.91 ＜0.05肺炎 29.1 28.9 1.03 ＞0.05胃腸道手術(shù) 12.3 0.5 12.32 ＜0.05敗血癥 47.2 22.3 6.817 ＜0.05 NEC 16.2 4.8 7.56 ＜0.05 SGA 26.7 8.9 4.98 ＜0.05顱內(nèi)出血 45.6 42.1 1.23 ＞0.05動脈導(dǎo)管開放 31.1 28.7 0.02 ＞0.05出生胎齡（w） 30.3±1.8 30.5±1.2 －1.245 ＞

2.2 患兒肝損傷情況 PNAC伴有肝損傷組患兒與無肝損傷組患兒相比，膽汁淤積持續(xù)時(shí)間要顯著增長（P＜0.05）；總膽紅素與直接膽紅素峰值明顯升高，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 患兒肝損傷情況比較（）Table 2 The hepatic injury

表2 患兒肝損傷情況比較（）Table 2 The hepatic injury

t P PN持續(xù)時(shí)間（d） 38.2±11.535.2±8.70.71 ＞因素 PNAC伴肝損傷PNAC無肝損傷0.05 TB－max（μmol／L） 224.1±89.2129.3±54.83.5 ＜0.05 DB－max（μmol／L） 158.9±62.387.1±24.15.2 ＜0.05膽汁淤積持續(xù)時(shí)間（w） 15.6±2.1 7.9±1.26.7 ＜0.05

2.3 PNAC相關(guān)因素Logistic回歸分析 開始喂養(yǎng)時(shí)間、氨基酸及脂肪乳提供熱卡比率高、SGA、PN持續(xù)時(shí)間、顱內(nèi)出血、窒息等為發(fā)生PNAC的危險(xiǎn)因素，經(jīng)口攝入熱卡高為保護(hù)因素，見表3。

表3 PNAC相關(guān)因素Logistic回歸分析Table 3 Logistic regression analysis of the related factors

3 討論

胃腸外營養(yǎng)支持治療是救治危重患兒、低出生體重兒的重要手段，但其造成的膽汁淤積和肝功能損傷也受到兒科工作者的重視。臨床研究發(fā)現(xiàn)，長期接受PN支持治療的患兒有發(fā)生肝功能衰竭、敗血癥、肝硬化、凝血障礙等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，而在早產(chǎn)兒中主要表現(xiàn)為PNAC［4］。近年來研究顯示，PNAC的發(fā)生可能與早產(chǎn)兒反復(fù)感染、肝酶系統(tǒng)未發(fā)育成熟、以及缺少必需營養(yǎng)素、缺乏腸道喂養(yǎng)、營養(yǎng)液中存在毒性物質(zhì)等多因素有關(guān)［5］。本研究發(fā)現(xiàn)，PNAC與氨基酸及脂肪乳提供熱卡比率高、開始喂養(yǎng)時(shí)間遲、SGA、PN持續(xù)時(shí)間長、顱內(nèi)出血、窒息的發(fā)生有關(guān)，經(jīng)口喂養(yǎng)提供熱卡高等因素相關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，早產(chǎn)兒PNAC一般發(fā)生在開始腸外營養(yǎng)后（3.7±1.2）周，從而認(rèn)為對給予胃腸外營養(yǎng)支持治療的早產(chǎn)兒應(yīng)定期監(jiān)測肝功能，尤其是對PN治療大于1周者；對于在停止PN支持治療時(shí)尚未發(fā)生PNAC的患兒，也應(yīng)定期檢測肝功能，并注意皮膚黃染情況，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)并給予相應(yīng)的治療。PNAC患兒的膽汁淤積程度波動較大，直接膽紅素峰值平均為（158.9±62.3）μmol／L，這可能與患兒的PN持續(xù)時(shí)間有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)全身感染敗血癥可加重患兒膽汁淤積，而國外的研究也發(fā)現(xiàn)，革蘭氏陰性菌感染產(chǎn)生的內(nèi)毒素可以減少患兒膽汁的合成與分泌，從而認(rèn)為新生兒期感染與膽汁淤積有關(guān)，并且感染可以加重患兒的膽汁淤積程度［6］。本研究發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血是PNAC的危險(xiǎn)因素，考慮到這可能與顱內(nèi)出血后膽紅素產(chǎn)生增多，而肝功能尚未完全成熟不能代償性清除膽紅素有關(guān)。結(jié)果顯示，PN中三大營養(yǎng)素的組成與PNAC的發(fā)生密切相關(guān)，氨基酸及脂肪乳提供的熱卡比例高均是PNAC的危險(xiǎn)因素［7］。PN中適量的脂肪乳劑可減少肝臟中甘油三酯的攝入并增加周圍組織甘油三酯的分解，促進(jìn)脂肪酸氧化，但過多的脂肪攝入可引起肝臟脂肪變性，損害肝功能［8］。中鏈脂肪酸容易被脂肪酶水解，不易蓄積，但長鏈脂肪酸代謝需依靠肉毒堿轉(zhuǎn)運(yùn)，長期應(yīng)用可對機(jī)體產(chǎn)生一定的免疫抑制作用，并且長期應(yīng)用不含肉堿的全PN將影響體內(nèi)肉堿濃度，導(dǎo)致血脂異常及肝功能改變。因此中鏈脂肪酸／長鏈脂肪酸混合的配方更適合新生兒及早產(chǎn)兒代謝。PN中的葡萄糖一般不會引起膽汁淤積，但過量時(shí)，過量的葡萄糖可在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為甘油三酯，而降低膽汁的流動速度，增加胰島素抵抗和肝臟脂肪聚集，從而引起 PNAC的發(fā)生［9］。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果提示，在條件允許情況下，密切監(jiān)測早產(chǎn)兒肝功能變化情況，縮短腸外營養(yǎng)時(shí)間，盡早開始腸道喂養(yǎng)，避免感染，并提供高熱卡食物，可以有效降低早產(chǎn)兒PNAC的發(fā)生率。

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