潘毅+何飛民+孫貴才+夏芝輝+韓飚+閆智杰

[摘要] 目的 觀察低分子肝素對膿毒癥患者急性腎損傷的療效及預(yù)后的影響。 方法 選取30例膿毒癥合并腎損傷的患者，隨機分為治療組和對照組，對照組常規(guī)給予抗感染、呼吸支持、營養(yǎng)支持等治療，治療組給予低分子肝素針皮下注射，觀察患者治療后第3、7天腎功能胱抑素C（CysC）、血清肌酐（SCr）等的變化情況，并統(tǒng)計28 d生存率。 結(jié)果 治療組患者治療后第3、7天CysC水平與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；SCr治療后第3天與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），第7天與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；兩組急性生理及慢性健康評分Ⅱ（APACHEⅡ評分）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療組生存11例，對照組生存9例；兩組生存患者的CysC差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而對照組死亡患者的CysC明顯高于治療組（P<0.05）。 結(jié)論 低分子肝素治療膿毒癥急性腎損傷，可減輕膿毒癥腎損傷程度，改善腎功能，并在一定程度上影響預(yù)后。

[關(guān)鍵詞] 膿毒癥；腎損傷；低分子肝素

[中圖分類號] R692 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）09（a）-0069-03

Curative effect evaluation on low molecular heparin in sepsis patients with acute kidney injury

PAN Yi HE fei-min SUN Gui-cai XIA Zhi-hui HAN Biao YAN Zhi-jie

Intensive Care Unit，the Fourth Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang 330003，China

[Abstract] Objective To observe the effect and prognostic impact of low molecular heparin in sepsis patients with acute kidney injury. Methods 30 cases of sepsis patients with combined renal injury were selected and randomly divided into treatment group and control group，the control group was given routine anti-infection，respiratory support，and nutritional support treatment，the treatment group was given low molecular heparin subcutaneous injection needle，the change of renal function cystatin C （CysC），serum creatinine （SCr） so on in 3 and 7 days after treatment were observed，the survival rate of 28 days were counted. Results The CysC level in in 3 and 7 days after treatment of treatment group compared with the control group，the difference was statistically significant （P<0.01），but the SCr in 3 days after treatment compared with the control group，there was no statistically significant difference （P>0.05），the 3 days after treatment compared with the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）.The acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ （APACHE Ⅱ score） between the two groups，there was no statistically significant difference （P>0.05）.The treatment group survival in 11 cases，9 cases in control group，the CysC in survival patients of two groups with no statistical significance，while the CysC in death patients of control group was significantly higher than that of treatment group （P<0.05）. Conclusion Low molecular heparin in the treatment of sepsis patients with acute renal injury can reduce sepsis renal damage degree，and improve renal function and to a certain extent affect the prognosis.

[Key words] Sepsis；Kidney injury；Low molecular heparinendprint

膿毒癥是感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，往往導(dǎo)致多器官功能受損，其中腎臟是最常受累的器官之一。有研究報道，膿毒癥合并急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）住院病死率明顯高于非膿毒癥合并AKI（70.2%∶51.8%）[1]，因此，AKI被認為是能預(yù)測患者死亡的獨立危險因素。由于膿毒癥的病理生理機制比較復(fù)雜，根據(jù)相應(yīng)機制有較多治療方面的研究，本研究主要觀察低分子肝素對膿毒癥急性腎損傷患者的治療效果及可能的機制，以為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年6～12月在本院綜合ICU住院的膿毒癥患者30例，其中男17例，女13例，急性生理及慢性健康評分Ⅱ（APACHEⅡ評分）≥15分；基礎(chǔ)疾病：慢性阻塞性肺疾?。–OPD）6例、重癥肺炎12例、腦血管意外8例及外科術(shù)后4例。所有研究對象均符合2013年《拯救全身性感染運動的嚴重感染與感染性休克治療指南》[2]和2012年《KDIGO急性腎損傷臨床實踐指南》中AKI的診斷標(biāo)準[3]：①48 h內(nèi)血清肌酐（SCr）上升≥26.5 μmol/L；②7 d內(nèi)SCr升至≥1.5倍基線值；③連續(xù)6 h尿量<0.5 ml/（kg·h）。將所有患者隨機分為治療組和對照組，每組各15例。治療組患者的年齡47～75歲，平均（57.68±12.24）；對照組患者的年齡43～76歲，平均（54.16±13.28）歲。兩組患者的性別、年齡等一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 排除標(biāo)準

①既往有肝素引起的血小板減少癥者；②存在活動性出血者；③急性細菌性心內(nèi)膜炎患者；④孕產(chǎn)婦；⑤嚴重腦外傷、腦出血者。

1.3 方法

1.3.1 治療方案 兩組患者均根據(jù)病情變化情況給予抗感染、呼吸支持、營養(yǎng)支持等常規(guī)治療，其中治療組在此基礎(chǔ)上給予低分子肝素鈣注射液0.4 ml/d皮下注射，1次/d，療程為7 d，有明顯出血傾向、低凝狀態(tài)時停用。

1.3.2 監(jiān)測指標(biāo) 患者入ICU至其出院第28天或死亡當(dāng)日作為觀察時間，兩組均于治療前和治療后第3、7天行凝血功能指標(biāo)凝血酶原時間（PT）、D-二聚體、血小板（PLT）和腎功能指標(biāo)SCr、胱抑素C（CysC）等實驗室檢查。采用急性生理學(xué)與APACHEⅡ評分系統(tǒng)評價患者疾病的嚴重程度。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準（x±s）表示，組間比較或不同時間點比較采用一般線性模型下的單變量方差分析，計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后各檢測指標(biāo)的比較

兩組患者治療前APACHEⅡ評分、PT、D-二聚體、PLT、SCr和CysC比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，對照組患者第3、7天的血清肌酐SCr和CysC及其與治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療組患者第3、7天的CysC及其與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），治療組患者第3天的SCr與治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）、與第7天差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；兩組患者的APACHEⅡ評分、PT、D-二聚體、PLT治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.2 兩組患者28 d生存情況的比較

28 d后，治療組生存11例，對照組生存9例，死亡原因均為感染性休克、MODS。兩組存活患者的CysC比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），而死亡患者的CysC明顯高于存活者（P<0.01）（表2）。

表2 兩組存活與死亡患者CysC的比較（mg/dl，x±s）

與同組存活者比較，*P<0.01

3 討論

膿毒癥患者多存在器官功能損傷，其中腎臟是膿毒癥進展過程中較易累及的重要器官，對膿毒癥患者急性腎損傷早期進行診斷和干預(yù)是改善膿毒癥患者預(yù)后的關(guān)鍵措施之一。

目前臨床上常使用SCr作為急性腎損傷的實驗室診斷標(biāo)準，但是其測定值受多種因素影響，而且只有在腎功能受損明顯時才能檢測出其變化，敏感性和特異性較差[4]。CysC由真核細胞的半胱氨酸蛋白酶抑制劑合成，能夠自由通過腎小球，被遠曲小管完全代謝。CysC主要受腎小球濾過率影響，與其他腎外因素?zé)o關(guān)，其與腎小球濾過率的相關(guān)性優(yōu)于SCr。在腎損傷早期，當(dāng)血清中CysC濃度在腎小球濾過率下降至88 ml/（min·1.73 m2）時即出現(xiàn)明顯升高，而SCr在腎小球濾過率下降至75 ml/（min·1.73 m2）時才開始升高，與SCr相比，CysC可提前1～2 d診斷急性腎損傷[5]。本研究結(jié)果顯示，治療組和對照組患者治療前CysC均升高，說明存在腎功能變化，CysC水平升高的幅度常反映腎損傷的嚴重程度[6]。

在膿毒癥時，腎臟的內(nèi)皮細胞不僅被激活產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，同時也是炎癥介質(zhì)首要攻擊的靶細胞之一[7]。在臨床實踐中也發(fā)現(xiàn)，膿毒癥一旦合并急性腎衰竭，患者液體復(fù)蘇、營養(yǎng)支持和抗感染等治療的難度明顯增加[8]；即使沒有發(fā)生急性腎衰竭，膿毒癥患者合并輕、中度急性腎損傷時，其病死率也明顯升高。多年來治療膿毒癥的重點主要是針對體內(nèi)失控的過度炎癥反應(yīng)，但是多項大規(guī)模、多中心的臨床試驗結(jié)果均未證實這種抗炎治療能夠改善膿毒癥患者的預(yù)后，促使許多學(xué)者轉(zhuǎn)向其他方面的研究，包括對凝血功能紊亂的研究。

目前已知，膿毒癥時凝血系統(tǒng)在內(nèi)毒素等細菌成分和單核細胞、內(nèi)皮細胞表達的組織因子作用下激活機體的外源性凝血途徑[9]。同時，纖溶途徑因纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）產(chǎn)生的增加，導(dǎo)致纖溶酶原轉(zhuǎn)化成纖溶酶顯著減少，引起機體的凝血、纖溶系統(tǒng)功能紊亂[10]。此外，體內(nèi)的生理性抗凝物質(zhì)，如抗凝血酶Ⅲ、蛋白C系統(tǒng)和組織因子途徑抑制物的下調(diào)也是引起機體高凝狀態(tài)的重要因素。隨著對膿毒癥炎癥和凝血兩途徑相互間作用的認識不斷加深，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，膿毒癥炎癥反應(yīng)和凝血功能紊亂與膿毒癥發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)[11]，利用抗凝物質(zhì)對膿毒癥進行干預(yù)以改善各組織器官損傷已成為膿毒癥治療研究的熱點[12]。endprint

低分子肝素是一種抗凝藥物，具有快速和持續(xù)抗血栓形成作用，能夠抑制膿毒癥患者炎性介質(zhì)和氧自由基的釋放，抑制白細胞黏附、激活和補體系統(tǒng)的激活，保護血管內(nèi)皮細胞的連續(xù)性和完整性，從而改善膿毒癥患者的微循環(huán)功能[13]。本研究結(jié)果顯示，低分子肝素對腎損傷有一定程度的保護作用。治療組應(yīng)用低分子肝素后，CysC較對照組明顯下降，表明低分子肝素能夠減輕膿毒癥腎損傷，并且治療后治療組的CysC明顯低于對照組，也說明了其對腎功能的改善作用。低分子肝素可能通過抑制炎癥瀑布效應(yīng)和凝血級聯(lián)反應(yīng)，使凝血功能障礙得以改善，從而改善腎功能。在本研究中，筆者還觀察到應(yīng)用低分子肝素的患者治療后的凝血功能指標(biāo)變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義，也未出現(xiàn)皮膚黏膜及消化道出血等癥狀，說明低分子肝素的安全性好。但低分子肝素對膿毒癥腎損傷的確切作用機制及治療劑量的選擇還有待進一步研究。

[參考文獻]

[1] Bagshaw SM，Uchino S，Bellomo R，et al.Septic acute kidney injury in critically ill patients：clinical characteristics and outcomes[J].Clin J Am Soc Nephrol，2007，2（3）：431-439.

[2] Dellinger RP，Levy MM，Rhodes A，et al.Surviving sepsis campaign：international guidelines for management of severe sepsis and septic shock，2012[J].Intensive Care Med，2013， 39（2）：165-228.

[3] Khwaja A.KDIGO clinical practice guidelines for acute kidney injury[J].Nephron Clin Pract，2012，120（4）：179-184.

[4] Shemesh O，Globetz H，Kriss JP，et al.Limitations of creatinine as a filtration marker in glomerulopathic patients[J].Kidney Int，2010，28（5）：830-838.

[5] Jarvela K，Maaranen P，Harmoinen A，et al.Cystatin C in diabetics as a marker of mild renal insufficiency after CABG[J].Ann Thorac Cardiovasc Surg，2011，17（3）：277-282.

[6] Krawczeski CD，Vandevoorde RG，Kathman T，et al.Serum Cystatin C is an early predictive biommker of acute kidney injury after pediatric cardiopulmonary bypass[J].Clin J Am Soc Nephrol，2010，5（9）：1552-1557.

[7] Aird WC.The role of the endothelium in severe sepsis and multiple organ dysfunction syndrome[J].Blood，2003，101（10）：3765-3777.

[8] 何強，陳江華.膿毒癥的急性腎損傷[J].中華腎臟病雜志，2006，22（11）：655-657.

[9] Napoleone E，Di Santo A，Bastone A，et al.Long pentraxin PTX3 up regulates tissue factor expression in human endo thelial cells：a novel link between vascular inflammation and clotting activation[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2002，22（5）：782-787.

[10] Tymi K.Critical role for oxidative stress platelets and coa gulation in capillary blood flow impairment in sepsis[J].Microcirculation，2011，18（2）：152-162.

[11] Clemens F，Christian JW.Effects of anticoagulant strategies on activation of inflammation and coagulation[J].Expert Opin Biol Ther，2007，7（6）：855-870.

[12] Boos CJ，Goon PK，Lip GY.The endothelium，inflammation，and coagulation in sepsis[J].Clin Pharmacol Ther，2006， 79（1）：20-22.

[13] 馬曉春.應(yīng)加深對膿毒微循環(huán)功能障礙的認識[J].中國危重病急救醫(yī)學(xué)，2011，23（2）：66.

（收稿日期：2014-07-10 本文編輯：林利利）endprint

低分子肝素是一種抗凝藥物，具有快速和持續(xù)抗血栓形成作用，能夠抑制膿毒癥患者炎性介質(zhì)和氧自由基的釋放，抑制白細胞黏附、激活和補體系統(tǒng)的激活，保護血管內(nèi)皮細胞的連續(xù)性和完整性，從而改善膿毒癥患者的微循環(huán)功能[13]。本研究結(jié)果顯示，低分子肝素對腎損傷有一定程度的保護作用。治療組應(yīng)用低分子肝素后，CysC較對照組明顯下降，表明低分子肝素能夠減輕膿毒癥腎損傷，并且治療后治療組的CysC明顯低于對照組，也說明了其對腎功能的改善作用。低分子肝素可能通過抑制炎癥瀑布效應(yīng)和凝血級聯(lián)反應(yīng)，使凝血功能障礙得以改善，從而改善腎功能。在本研究中，筆者還觀察到應(yīng)用低分子肝素的患者治療后的凝血功能指標(biāo)變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義，也未出現(xiàn)皮膚黏膜及消化道出血等癥狀，說明低分子肝素的安全性好。但低分子肝素對膿毒癥腎損傷的確切作用機制及治療劑量的選擇還有待進一步研究。

[參考文獻]

[1] Bagshaw SM，Uchino S，Bellomo R，et al.Septic acute kidney injury in critically ill patients：clinical characteristics and outcomes[J].Clin J Am Soc Nephrol，2007，2（3）：431-439.

[2] Dellinger RP，Levy MM，Rhodes A，et al.Surviving sepsis campaign：international guidelines for management of severe sepsis and septic shock，2012[J].Intensive Care Med，2013， 39（2）：165-228.

[3] Khwaja A.KDIGO clinical practice guidelines for acute kidney injury[J].Nephron Clin Pract，2012，120（4）：179-184.

[4] Shemesh O，Globetz H，Kriss JP，et al.Limitations of creatinine as a filtration marker in glomerulopathic patients[J].Kidney Int，2010，28（5）：830-838.

[5] Jarvela K，Maaranen P，Harmoinen A，et al.Cystatin C in diabetics as a marker of mild renal insufficiency after CABG[J].Ann Thorac Cardiovasc Surg，2011，17（3）：277-282.

[6] Krawczeski CD，Vandevoorde RG，Kathman T，et al.Serum Cystatin C is an early predictive biommker of acute kidney injury after pediatric cardiopulmonary bypass[J].Clin J Am Soc Nephrol，2010，5（9）：1552-1557.

[7] Aird WC.The role of the endothelium in severe sepsis and multiple organ dysfunction syndrome[J].Blood，2003，101（10）：3765-3777.

[8] 何強，陳江華.膿毒癥的急性腎損傷[J].中華腎臟病雜志，2006，22（11）：655-657.

[9] Napoleone E，Di Santo A，Bastone A，et al.Long pentraxin PTX3 up regulates tissue factor expression in human endo thelial cells：a novel link between vascular inflammation and clotting activation[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2002，22（5）：782-787.

[10] Tymi K.Critical role for oxidative stress platelets and coa gulation in capillary blood flow impairment in sepsis[J].Microcirculation，2011，18（2）：152-162.

[11] Clemens F，Christian JW.Effects of anticoagulant strategies on activation of inflammation and coagulation[J].Expert Opin Biol Ther，2007，7（6）：855-870.

[12] Boos CJ，Goon PK，Lip GY.The endothelium，inflammation，and coagulation in sepsis[J].Clin Pharmacol Ther，2006， 79（1）：20-22.

[13] 馬曉春.應(yīng)加深對膿毒微循環(huán)功能障礙的認識[J].中國危重病急救醫(yī)學(xué)，2011，23（2）：66.

（收稿日期：2014-07-10 本文編輯：林利利）endprint

低分子肝素是一種抗凝藥物，具有快速和持續(xù)抗血栓形成作用，能夠抑制膿毒癥患者炎性介質(zhì)和氧自由基的釋放，抑制白細胞黏附、激活和補體系統(tǒng)的激活，保護血管內(nèi)皮細胞的連續(xù)性和完整性，從而改善膿毒癥患者的微循環(huán)功能[13]。本研究結(jié)果顯示，低分子肝素對腎損傷有一定程度的保護作用。治療組應(yīng)用低分子肝素后，CysC較對照組明顯下降，表明低分子肝素能夠減輕膿毒癥腎損傷，并且治療后治療組的CysC明顯低于對照組，也說明了其對腎功能的改善作用。低分子肝素可能通過抑制炎癥瀑布效應(yīng)和凝血級聯(lián)反應(yīng)，使凝血功能障礙得以改善，從而改善腎功能。在本研究中，筆者還觀察到應(yīng)用低分子肝素的患者治療后的凝血功能指標(biāo)變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義，也未出現(xiàn)皮膚黏膜及消化道出血等癥狀，說明低分子肝素的安全性好。但低分子肝素對膿毒癥腎損傷的確切作用機制及治療劑量的選擇還有待進一步研究。

[參考文獻]

[1] Bagshaw SM，Uchino S，Bellomo R，et al.Septic acute kidney injury in critically ill patients：clinical characteristics and outcomes[J].Clin J Am Soc Nephrol，2007，2（3）：431-439.

[2] Dellinger RP，Levy MM，Rhodes A，et al.Surviving sepsis campaign：international guidelines for management of severe sepsis and septic shock，2012[J].Intensive Care Med，2013， 39（2）：165-228.

[3] Khwaja A.KDIGO clinical practice guidelines for acute kidney injury[J].Nephron Clin Pract，2012，120（4）：179-184.

[4] Shemesh O，Globetz H，Kriss JP，et al.Limitations of creatinine as a filtration marker in glomerulopathic patients[J].Kidney Int，2010，28（5）：830-838.

[5] Jarvela K，Maaranen P，Harmoinen A，et al.Cystatin C in diabetics as a marker of mild renal insufficiency after CABG[J].Ann Thorac Cardiovasc Surg，2011，17（3）：277-282.

[6] Krawczeski CD，Vandevoorde RG，Kathman T，et al.Serum Cystatin C is an early predictive biommker of acute kidney injury after pediatric cardiopulmonary bypass[J].Clin J Am Soc Nephrol，2010，5（9）：1552-1557.

[7] Aird WC.The role of the endothelium in severe sepsis and multiple organ dysfunction syndrome[J].Blood，2003，101（10）：3765-3777.

[8] 何強，陳江華.膿毒癥的急性腎損傷[J].中華腎臟病雜志，2006，22（11）：655-657.

[9] Napoleone E，Di Santo A，Bastone A，et al.Long pentraxin PTX3 up regulates tissue factor expression in human endo thelial cells：a novel link between vascular inflammation and clotting activation[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2002，22（5）：782-787.

[10] Tymi K.Critical role for oxidative stress platelets and coa gulation in capillary blood flow impairment in sepsis[J].Microcirculation，2011，18（2）：152-162.

[11] Clemens F，Christian JW.Effects of anticoagulant strategies on activation of inflammation and coagulation[J].Expert Opin Biol Ther，2007，7（6）：855-870.

[12] Boos CJ，Goon PK，Lip GY.The endothelium，inflammation，and coagulation in sepsis[J].Clin Pharmacol Ther，2006， 79（1）：20-22.

[13] 馬曉春.應(yīng)加深對膿毒微循環(huán)功能障礙的認識[J].中國危重病急救醫(yī)學(xué)，2011，23（2）：66.

（收稿日期：2014-07-10 本文編輯：林利利）endprint