許永順，張曉冬，周強(qiáng)，邊巍

心力衰竭（心衰）是各種原因所致的心臟收縮、舒張功能受損，致心臟排血量不能滿(mǎn)足機(jī)體組織的代謝所需要的臨床終末階段。其癥狀與組織灌注不足、體液潴留、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活密切相關(guān)。研究顯示，神經(jīng)內(nèi)分泌的過(guò)度激活在心衰的發(fā)展中起著重要作用。腦鈉肽（BNP）具有利鈉、利尿、舒血管、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)以及交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用[1]。重組人腦鈉肽（rhBNP）是一種用基因重組方法，利用大腸桿菌為生產(chǎn)菌種制成的無(wú)菌凍干生物制劑，與內(nèi)源性BNP具有相同的氨基酸排序和空間立體結(jié)構(gòu)[2]，具有相同的作用。目前各類(lèi)治療心力衰竭指南中，尚未明確提出應(yīng)用rhBNP治療心衰的具體方案及時(shí)機(jī)，臨床應(yīng)用rhBNP治療心衰大多都是根據(jù)自己的經(jīng)驗(yàn)。本研究主要觀察心衰患者治療早期應(yīng)用rhBNP的療效，并為應(yīng)用rhBNP治療心衰的方案和時(shí)機(jī)選擇，提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象選擇2010年6月到2012年8月之間，在邯鄲鋼鐵集團(tuán)公司職工醫(yī)院心內(nèi)科接受治療的急性或慢性心力衰竭急性發(fā)作的患者65例，年齡52～67歲，平均（54.88±2.32）歲，男性34例，女性31例，其中缺血型心肌病51例，擴(kuò)張型心肌病14例。納入患者均根據(jù)其癥狀、體征、血清腦鈉鈦、心臟超聲檢查等明確診斷為急性心力衰竭或慢性心力衰竭急性發(fā)作。排除高齡、有嚴(yán)重肝腎功能障礙患者。按就診先后順序，將缺血性心肌病及擴(kuò)張型心肌病患者隨機(jī)分為觀察組及對(duì)照組。觀察組患者33例，其中缺血型心肌病26例，擴(kuò)張型心肌病7例，平均年齡（61.2±5.2）歲，給予靜脈泵入rhBNP治療；對(duì)照組患者32例，其中缺血型心肌病25例，擴(kuò)張型心肌病7例，平均年齡（59.5±7.3）歲，給予靜脈泵入硝酸甘油治療。

1.2方法

1.2.1干預(yù)措施兩組患者均給予常規(guī)抗心衰的藥物治療（即在抗栓、調(diào)脂、利尿劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑等藥物）的基礎(chǔ)上，觀察組患者入院即開(kāi)始給予凍干重組人腦鈉肽（成都諾迪康生物制藥有限公司生產(chǎn)）。即按照1.5 μg/kg的劑量靜脈推注后，以0.0075μg/（kg.min）維持靜脈泵注48 h，在收縮壓＞85 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa）或平均動(dòng)脈壓＞65 mmHg的狀態(tài)下，調(diào)整劑量至0.015～0.030 μg/（kg.min）；對(duì)照組患者給予靜脈泵入硝酸甘油治療，起始劑量5～10μg/min，根據(jù)病情及血壓每次增加5～10μg，直至臨床效應(yīng)平均用量20μg/min，靜脈泵入48 h。

1.2.2療效評(píng)價(jià)觀察治療48 h前、后兩組患者的臨床癥狀（氣促、咳嗽、呼吸困難等）。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)為：顯效為癥狀消失或基本消失，呼吸困難明顯好轉(zhuǎn)；有效為癥狀減輕，呼吸困難有所減輕；無(wú)效為癥狀基本與治療前相同或死亡?？傆行蕿轱@效率及有效率之和。

1.2.3觀察指標(biāo)兩組治療前及治療48 h后分別行心臟超聲檢查，測(cè)量左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）；抽血化驗(yàn)血清中N端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平變化；觀察患者心率、呼吸、肺動(dòng)脈壓（Swan-Ganz導(dǎo)管進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)及測(cè)量）指標(biāo)變化；觀察患者的平均住院時(shí)間及住院死亡率；隨訪3個(gè)月后的6分鐘步行距離和再住院率。

1.2.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料以（s）表示，兩組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及百分?jǐn)?shù)表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者癥狀改善情況兩組患者治療48 h后，觀察組治療效果較對(duì)照組療效更顯著。觀察組總有效率（96.97%）高于對(duì)照組（68.75%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

2.2兩組患者心功能評(píng)價(jià)指標(biāo)改善情況治療前兩組患者LVEF、血清 NT-proBNP 濃度及心率、呼吸頻率、肺動(dòng)脈壓，無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療48 h后，兩組患者LVEF增加，血清NT-proBNP濃度、心率、呼吸頻率及肺動(dòng)脈壓降低，但觀察組患者改善更顯著，治療前后有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），而對(duì)照組患者上述指標(biāo)在治療前后比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。兩組患者治療后LVEF、血清 NT-proBNP 濃度及心率、呼吸頻率、肺動(dòng)脈壓水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

2.3兩組患者住院時(shí)間、住院死亡率及再住院率情況與對(duì)照組患者相比，觀察組患者住院時(shí)間明顯縮短、住院死亡率降低、3個(gè)月后6分鐘步行距離增加并且再住院率降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

3 討論

表1 兩組患者整體治療效果情況（n，%）

表2 兩組患者治療前及治療48 h后相關(guān)指標(biāo)變化

表3 兩組患者住院時(shí)間、死亡率 及再住院率比較

本研究觀察了急性或慢性心力衰竭急性發(fā)作患者，應(yīng)用rhBNP及傳統(tǒng)的擴(kuò)血管藥物，在48 h后的療效、心功能指標(biāo)改善情況及患者住院時(shí)間、住院死亡率、再住院率情況。結(jié)果顯示，在患者早期應(yīng)用rhBNP，無(wú)論從患者癥狀改善方面，還是心功能指標(biāo)改善、愈后評(píng)估方面，均優(yōu)于單純的傳統(tǒng)硝酸甘油治療。目前rhBNP治療心衰作用機(jī)理方面比較清楚，但是應(yīng)用于臨床實(shí)際還處于經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用階段，對(duì)于rhBNP的應(yīng)用時(shí)機(jī)及方案選擇上并無(wú)指南性的指導(dǎo)。本研究也是基于rhBNP治療心衰的理論基礎(chǔ)上，在臨床實(shí)踐中進(jìn)一步探索。

近些年隨著對(duì)心衰發(fā)生機(jī)制的研究逐步深入，證實(shí)心衰在病理生理學(xué)表現(xiàn)為心室重構(gòu)和神經(jīng)-內(nèi)分泌-細(xì)胞因子系統(tǒng)的激活。被激活的系統(tǒng)主要包括交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、鈉利尿肽系統(tǒng)等[4]。這些系統(tǒng)激活后使心臟發(fā)生心室率增快、心臟擴(kuò)大、心肌耗氧量增加等不良后果，使心衰程度逐漸加重，心臟不良事件增加[5]。因此隨著神經(jīng)內(nèi)分泌的過(guò)度激活在心衰發(fā)生中所起的作用越來(lái)越明確，調(diào)節(jié)心衰病人神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)越來(lái)越被人們重視。神經(jīng)體液因子腦鈉肽（BNP）是一種腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)的阻滯激素[3]。呂軍、布娃加爾的研究[6,7]也表明NYHA心功能分級(jí)越重的患者，BNP濃度越高，血漿BNP的濃度與NYHA心功能分級(jí)直接相關(guān)。重組人腦鈉肽是一種通過(guò)DNA技術(shù)合成的、分子量為3464D，與心室肌產(chǎn)生的內(nèi)源性BNP有相同的32個(gè)氨基酸組成的序列，二者作用相似?？梢詼p少腎素和醛固酮的分泌，拮抗垂體后葉素和交感神經(jīng)的保鈉、保水、升高血壓的作用，從而降低了循環(huán)容量，減少心室的前負(fù)荷，改善血管和腎臟的血流動(dòng)力學(xué)平衡[8,9]。同時(shí)還能直接作用心肌細(xì)胞，延緩心肌細(xì)胞的肥厚增生和間質(zhì)的纖維化，改善心臟的微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，從而有抗心臟重塑的作用。傳統(tǒng)治療心衰藥物雖然可以短期改善癥狀，但心衰進(jìn)程仍在繼續(xù)，神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活和心臟重塑仍然存在，所以常規(guī)療法并沒(méi)有從根本上延緩心衰的進(jìn)程。

本研究顯示早期應(yīng)用rhBNP治療急性或慢性心衰急性發(fā)作，較常規(guī)的治療，對(duì)患者心功能指標(biāo)和癥狀的改善有更為顯著的療效。但在臨床實(shí)際工作中，遇到重度心衰患者，常常存在血壓偏低、腎功能降低等情況，造成許多醫(yī)生在應(yīng)用重組人腦鈉肽時(shí)顧慮重重。其實(shí)，rhBNP的應(yīng)用相對(duì)安全，其在體內(nèi)的清除主要有3個(gè)途徑：①與細(xì)胞膜上受體結(jié)合后通過(guò)吞飲作用，在細(xì)胞內(nèi)被溶酶體分解代謝；②被內(nèi)切酶如血管內(nèi)皮的重型內(nèi)切酶所水解切割；③通過(guò)腎臟過(guò)濾清除（＜2%）。盡管其部分通過(guò)腎臟清除，但臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，伴有腎功能不全的患者并不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。在慢性腎功能不全的患者和正常腎功能的患者相比，rhBNP對(duì)肺毛細(xì)血管楔壓（PCWP）、心臟指數(shù)（CI）和血管收縮壓（SBP）的影響并無(wú)顯著差異。該藥的清除幾乎不受年齡、性別、內(nèi)源性腦鈉肽的基礎(chǔ)濃度以及充血性心力衰竭的嚴(yán)重程度等的影響。在國(guó)內(nèi)外的各類(lèi)重組人腦鈉肽模擬生理過(guò)程的作用機(jī)理試驗(yàn)中，均證實(shí)它有比較好的生理耐受度，并且能在停藥后快速?gòu)捏w內(nèi)排除，減少了不良事件發(fā)生和持續(xù)的可能，具備良好的臨床應(yīng)用安全性[10]。通過(guò)本研究，我們的經(jīng)驗(yàn)是，越是心衰程度重的患者，越應(yīng)該早期應(yīng)用rhBNP治療，可快速減輕心臟負(fù)荷，拮抗神經(jīng)-內(nèi)分泌-細(xì)胞因子系統(tǒng)的過(guò)度激活，改善心室重構(gòu)，減少心血管不良事件的發(fā)生。對(duì)于血壓偏低的患者，可以聯(lián)合應(yīng)用多巴胺，在心功能改善后患者的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)自然會(huì)逐步穩(wěn)定。

VMAC（Vasodilation in the Management of Acute CHF）試驗(yàn)研究表明，rhBNP能更有效的改善心衰患者的血液動(dòng)力學(xué)異常和臨床癥狀。且不良反應(yīng)明顯少于硝酸酯等傳統(tǒng)藥物[11]。隨著重組人腦鈉肽臨床研究的進(jìn)一步加深，其治療心衰的臨床應(yīng)用價(jià)值更加明顯，值得臨床推廣。

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