李俊峽，吳龍梅，郭潔，田新利，孫琪，張健，王世宏，石宇杰，衣桂燕

近年來冠狀動脈藥物洗脫支架（drug-eluting stents，DES）的使用有效地降低了再狹窄發(fā)生率[1]，但也增加了支架血栓形成的整體風險[2]，因此指南推薦置入DES后，雙聯抗血小板治療（DAPT）的持續(xù)時間應至少持續(xù)12個月[3]，但臨床上DES置入1年內發(fā)生保守治療不能控制的外科疾病，如不行手術治療同樣會影響患者的預后甚至危及生命，采取何種抗栓策略是心血管醫(yī)師、麻醉科醫(yī)師和外科醫(yī)師共同關心的問題[4]。血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體（GPⅡb/Ⅲa）拮抗劑通過阻斷血小板聚集的終末途徑，發(fā)揮強效的抗血小板聚集作用，半衰期短，可顯著減少PCI的血栓事件，改善臨床預后而不增加出血風險[5]。為此，本研究探討了GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑在置入DES的患者非心臟外科手術圍手術期中的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1研究對象入選2010年1月至2013年6月間，因冠心病而置入DES支架一年內需要服用雙聯抗血小板藥物并同時需近期行手術治療入住北京軍區(qū)總醫(yī)院心內科的患者。排除標準：①年齡＞75歲；②紐約心功能分級為Ⅲ～Ⅳ級；③未控制的高血壓；④血紅蛋白（Hb）＜100 g/L，血小板（PLT）＜100×109/L；⑤嚴重的肝、腎功能不全、嚴重感染等。

1.2方法患者于外科手術前3～5 d停用雙聯抗血小板藥物，應用替羅非班（武漢遠大制藥有限公司，欣維寧）0.1 μg/（kg.min）持續(xù)靜脈微量泵泵入，于外科手術前8 h停用替羅非班，手術結束后根據外科手術情況，對術后無明顯出血的患者，術后24～48 h恢復常規(guī)氯吡格雷、阿司匹林雙聯抗血小板治療。

1.3觀察指標

1.3.1主要心血管事件觀察圍手術期及3個月隨訪期主要心血管事件（major adverse cardiac events，MACE）：包括任何原因死亡，新近出現的心肌梗死、心絞痛及靶血管重建術。

1.3.2并發(fā)癥發(fā)生情況包括：①出血性事件：按TIMI試驗協作組的定義分為主要出血（顱內出血或顯著出血征象且伴Hb下降＞50 g/L）、次要出血（臨床明顯出血征象且Hb下降30～50 g/L）和輕微出血（臨床明顯出血征象且Hb下降＜30 g/L）。②支架內血栓形成：定義為冠狀動脈支架置入術后造影證實的支架內血栓性閉塞且TIMI血流為0～1級。③血小板減少癥：PLT計數＜100×109/L；輕度者定義為50～100×l09/L；嚴重者定義為＜50×109/L。

2 結果

16例患者圍手術期及隨訪期間均未發(fā)生MACE事件，無明顯心絞痛發(fā)作，1例發(fā)生牙齦出血，1例發(fā)生鼻衄，無大量出血而導致輸血或需二次手術止血等出血事件，未發(fā)生替羅非班藥物不良反應（表l）。

3 討論

研究表明，過早停用DAPT是導致DES后支架血栓形成的重要因素[6]，因此從多部指南[3,7]強烈建議DES置入患者DAPT至少一年時間，許多臨床醫(yī)生甚至傾向于在DAPT 12個月的基礎上繼續(xù)延長時間，以降低缺血事件的風險。

隨著支架置入技術的普及及患者的增多，近期置入冠狀動脈DES支架且需要外科手術治療的患者也不斷增多，此時如果不停止DAPT，外科手術出血的風險就會增加，但是如果停止應用DAPT，支架內血栓發(fā)生率就會增加，而且手術會引起交感神經系統的激活，這就導致血小板激活增加、細胞因子及炎癥因子的釋放增加，這些因素均可導致手術期間的高凝狀態(tài)更易促發(fā)血栓形成。

圍術期是否停用DAPT應個體化，重點要考慮手術的緊迫性、置入支架的類型、置入支架后的時間、支架內血栓形成的風險、手術出血的風險。對于出血風險較小的如拔牙、白內障手術、常規(guī)皮膚手術等采用局部措施可有效止血，不必要停用DAPT[8]。

對于一般的外科手術患者，醫(yī)生多于手術前3～5 d停用口服雙聯抗血小板藥物，應用低分子肝素或西洛他唑替代，術后盡早恢復雙聯抗血小板藥物的使用。然而低分子肝素與阿司匹林、氯吡格雷作用機制的不同，不能充分發(fā)揮抗血小板作用，所以擔心圍手術期出現支架內血栓。西洛他唑可逆性抑制血小板聚集，血半衰期＜24 h，明顯短于阿司匹林及氯吡格雷。國內韓雅玲等[9]研究證實，停西洛他唑48 h后即可行外科手術，因此，可作為外科手術前的抗栓藥物之一。

鹽酸替羅非班是非肽類血小板GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑，其通過精氨酸-甘氨酸-門冬氨酸序列占據GPⅡb/Ⅲa的交聯位點，競爭性地抑制血管性假血友病相關因子或纖維蛋白原介導的血小板聚集，阻止血栓形成。替羅非班具有起效快、半衰期短的特點，給藥5 min對血小板的作用達96%，血漿半衰期達到2 h，停藥后4～10 h 血小板的活性就可快速逆轉，停藥后4 h內50%的血小板功能均可恢復，因此適合反復給藥[10]。替羅非班作為短效靜脈抗血小板藥物在急性心肌梗死患者的介入治療中有較大的應用價值，可以減少無復流的發(fā)生，改善急性心肌梗死的預后[11]。《替羅非班在冠心病抗血小板治療的中國專家共識》建議在接受DAPT的患者，如面臨外科手術或有創(chuàng)操作，為避免嚴重出血并發(fā)癥，可能需術前停用抗血小板治療，對于置入支架數周內的患者，停用DAPT具有一定風險。通?？刹扇　皹蚪印敝委?，即停用口服抗血小板藥物后給予短效抗栓藥物。此時建議給予替羅非班作為“橋接”治療。共識認為替羅非班應在術前4 h前停用，嚴重腎功能不全的患者應術前8 h停用。本研究選擇支架術后近期擬行外科手術患者應用靜脈替羅非班替代口服雙聯抗血小板藥物，并于術前8 h停藥，術后盡早恢復DAPT。結果發(fā)現，16例患者圍手術期及隨訪期未發(fā)生心臟事件。GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑主要不良反應是出血和血小板減少癥，但發(fā)生率較低。本研究顯示只有2例發(fā)生輕微出血，未發(fā)生有意義的大出血，無血小板減少癥發(fā)生。提示對于需外科手術患者，利用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑進行橋接治療是一種可行的方法。

表1 患者冠狀動脈置入及外科圍手術期心血管事件發(fā)生情況

總之，DES支架置入術后患者行非心臟手術患者要平衡血栓與出血之間的矛盾、恰當把握抗栓強度、防止血栓形成和術后出血雙重風險，原則上治療策略需綜合考慮患者的血栓風險、出血危險、手術的部位和性質及手術緩急等，由多學科共同協商決定。對于確需手術的患者橋接治療是適宜的。橋接的藥物選擇Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班替代口服雙聯抗血小板藥物預防圍手術期支架內血栓的治療措施是可行的和安全的，有必要進行大規(guī)模隨機對照研究進一步證實。

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