王武超 曹寶平

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2014.08.017

作者單位：100044 北京，北京大學(xué)人民醫(yī)院急診科

通信作者：曹寶平，Email：bpcao811@163.com

【摘要】目的 探討膿毒癥患者纖維蛋白原/C反應(yīng)蛋白（fibrinogen/CRP）比值水平與彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）發(fā)生的相關(guān)性。

訪法 選擇北京大學(xué)人民醫(yī)院急診重癥監(jiān)護(hù)病房膿毒癥患者共61例，收入急診重癥監(jiān)護(hù)病房24 h內(nèi)進(jìn)行血常規(guī)、CRP、血漿凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原、D-二聚體（D-dimer）水平的檢測。收集納入研究患者的臨床資料，進(jìn)行APACHE Ⅱ評分、ISTH的DIC評分及JAAM的DIC評分。根據(jù)DIC評分結(jié)果將患者分為DIC組和非DIC組，對比組間血小板、CRP、血漿凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原水平（FIB）、Fibrinogen/CRP比值，并建立ROC曲線明確CRP， Fibrinogen/CRP比值對于診斷DIC的敏感性及特異性。計算CRP， Fibrinogen/CRP與JAAM評分診斷DIC的OR值。所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0版統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。

結(jié)果 ①DIC組Fibrinogen/CRP比值明顯低于非DIC組。②ISTH的DIC評分：Fibrinogen/CRP比值ROC曲線下為0.691，高于C反應(yīng)蛋白ROC曲線下0.561，纖維蛋白原ROC曲線下0.608。③JAAM的DIC評分：Fibrinogen/CRP比值ROC曲線下為0.814，高于C反應(yīng)蛋白ROC曲線下0.788，纖維蛋白原ROC曲線下為0.429。④JAAM評分診斷DIC：Fibrinogen/CRP比值（<45）OR值為11.14，CRP （>70 mg/l） OR值為8.05。

結(jié)論 Fibrinogen/CRP比值可以作為膿毒癥患者DIC診斷的早期判讀指標(biāo)。

【關(guān)鍵詞】膿毒癥；彌漫性血管內(nèi)凝血；C反應(yīng)蛋白；纖維蛋白原/ C反應(yīng)蛋白比值

Fibrinogen/C reactive protein ratio as a parameter for diagnosis of disseminated intravascular coagulation in patients with sepsis.Wuchao Wang， Baoping Cao. Department of Emergency， Peking University Peoples Hospital， Beijing 100044 ， China

Corresponding atuhor：Cao Baoping，Email：bpcao811@163.com

【Abstract】Objective To determine if the fibrinogen/C reactive protein （CRP） ratio could be used in sepsis patients as a predictor for disseminated intravascular coagulation. Methods A total of 61 patients with sepsis admitted to emergency intensive care unit （EICU） were enrolled. C reactive protein （CRP） and variables of coagulation such as Platelet （PLT）， prothrombin time （PT）， activated partial thrombopastin time （APTT）， fibrinogen and D-dimer were analyzed during 24 hours after admission to EICU. APACHE Ⅱ score， ISTH score and JAAM score were evaluated. According to DIC score （JAAM score and ISTH score）， the patients were divided into two groups： overt DIC and no overt DIC. Data were expressed in mean±standard deviation and were statistically analyzed by SPSS 17.0. The differences of CRP， PLT， PT， APTT， fibrinogen and D-dimer of patients in each group were analyzed by independent samples t test. The receiver-operating characteristics （ROC） analysis was performed to predict the diagnostic power of the variables fibrinogen， CRP， and fibrinogen/C reactive protein （CRP） ratio. In addition， the odds ratios （OR） were estimated by chi-square test and the 95% confidence intervals were calculated. Results In overt DIC group fibrinogen/C reactive protein （CRP） ratio was significantly lower. The receiver-operating characteristic analysis showed for the fibrinogen/C reactive protein （CRP） ratio （area under the curve： ISTH criteria 0.691 and JAAM criteria 0.814） significantly better discriminative power than for fibrinogen （area under the curve： ISTH criteria 0.608 and JAAM criteria 0.429） and CRP（area under the curve： ISTH criteria 0.561 and JAAM criteria 0.788）. The odds ratio for fibrinogen/C reactive protein （CRP） ratio （<45） was 11.14 and CRP （>70 mg/L） was 8.05. Conclusions We suggest that the fibrinogen/C reactive protein （CRP） ratio could be a diagnostic factor for the occurrence of disseminated intravascular coagulation in sepsis patients.

【Key words】Sepsis； Disseminated intravascular coagulation ； C reactive protein ； Fibrinogen/C reactive proteinratio

膿毒癥和膿毒癥所致的多臟器功能衰竭對于臨床醫(yī)生而言是重要的挑戰(zhàn)，盡管關(guān)于膿毒癥的研究眾多，但是膿毒癥所導(dǎo)致的住院率和病死率仍逐年升高^[1]。膿毒癥炎癥反應(yīng)的主要特征是炎癥反應(yīng)介質(zhì)在局部和全身釋放以及血管屏障功能破壞。早期炎癥反應(yīng)可以激活凝血系統(tǒng)，啟動凝血級聯(lián)反應(yīng)，同時生理性纖溶途徑被抑制，血管內(nèi)廣泛微血栓形成自發(fā)纖溶途徑受到抑制，將導(dǎo)致微循環(huán)障礙，組織缺血缺氧，微循環(huán)灌注障礙與器官功能衰竭明顯相關(guān)^[2]，故盡早全面診斷與治療是很重要的^[3]?；颊叩哪δ軤顟B(tài)與患者病情的危重情況相關(guān)，Kinasewitz等^[4]研究指出凝血系統(tǒng)改變與疾病的嚴(yán)重程度和病死率密切相關(guān)，同時Christopher等^[5]在研究指出就診于急診的懷疑膿毒癥的患者中PT不能作為獨立判讀預(yù)后的指標(biāo)。Fourrier等^[6]研究指出彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）是膿毒癥患者死亡風(fēng)險的獨立預(yù)測因素。故目前有學(xué)者認(rèn)為，凝血功能障礙貫穿于膿毒癥的整個病理過程，是膿毒癥發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的關(guān)鍵因素。C反應(yīng)蛋白（CRP）是一種急性炎癥反應(yīng)蛋白，其水平增高常預(yù)示著機(jī)體內(nèi)存在炎癥反應(yīng)機(jī)制的激活，其升高得越明顯，全身炎癥反應(yīng)越重，其危重程度越高，病情越重，發(fā)生MODS幾率越高^[7]。體外研究表明，CRP具有激活凝血系統(tǒng)和補(bǔ)體系統(tǒng)等作用，導(dǎo)致機(jī)體凝血纖溶機(jī)制失衡，促進(jìn)血栓形成^[8]。Kim 等^[9]研究指出Fibrinogen/CRP比值可以作為診斷DIC的新參數(shù)。因此本研究試圖明確急診膿毒癥患者CRP， Fibrinogen/CRP比值水平與DIC發(fā)生的相關(guān)性。

1 資料及方法

1.1 一般資料收集北京大學(xué)人民醫(yī)院急診ICU病房診斷膿毒癥患者61例，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照：1992 年美國重癥醫(yī)學(xué)學(xué)會和美國胸科醫(yī)師學(xué)會主辦的國際共識會議上確定的全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）的概念，懷疑或者明確由感染所致的全身炎癥反應(yīng)綜合征即診斷為膿毒癥。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡大于16歲成人患者；②符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；排除標(biāo)準(zhǔn)：①入住ICU時間不足24 h；②存在血栓性相關(guān)性疾病，如：急性心肌梗死、急性腦梗死、下肢靜脈血栓等；③存在血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病等影響CRP、血小板檢測結(jié)果的疾?。虎芊轻t(yī)療因素留住監(jiān)護(hù)室。

共入選患者61例，其中男性40例，女性21例，年齡（67.77±17.79）歲。其中42例患者好轉(zhuǎn)出院，19例死亡。APACHE Ⅱ評分：（18.98±6.95）。

1.2 研究方法采用APACHE Ⅱ評分系統(tǒng)對每例入選患者進(jìn)行評分，所有指標(biāo)選取患者進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房最初24 h的最差值；24 h內(nèi)完善血常規(guī)、CRP、血漿凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原、D-二聚體（D-dimer）水平的檢測。分別對入選患者進(jìn)行ISTH的DIC評分及JAAM的DIC評分。根據(jù)DIC評分將患者分為DIC組和非DIC組，對比組間血小板、CRP、血漿凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原水平（FIB）、Fibrinogen/CRP比值，并建立ROC曲線明確CRP， Fibrinogen/CRP比值對于診斷DIC的敏感性及特異性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法統(tǒng)計學(xué)采用SPSS 17.0版統(tǒng)計軟件包處理。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示；兩組間比較采用成組t 檢驗，正態(tài)分布資料相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

DIC組和非DIC組組間凝血分析結(jié)果比較，以ISTH（International Society of Thrombosis and Haemostasis）評分為標(biāo)準(zhǔn)的DIC診斷結(jié)果顯示，DIC組患者血小板、Fibrinogen/CRP比值明顯低于非DIC組，DIC組PT及INR明顯高于非DIC組。見表1

3 討論

膿毒癥是急診及ICU中重癥患者的常見病因，在美國每年約有750 000例膿毒癥患者，占住院患者的2%，并且預(yù)計到2020年膿毒癥患者將達(dá)到每年1百萬例^[10]。膿毒癥與凝血系統(tǒng)功能的相互關(guān)系尚不完全清楚^[11]，目前認(rèn)為膿毒癥可以激活凝血系統(tǒng)，啟動凝血級聯(lián)反應(yīng)，同時生理性纖溶途徑被抑制，血管內(nèi)廣泛微血栓形成自發(fā)纖溶途徑受到抑制，將導(dǎo)致微循環(huán)障礙，組織缺血缺氧，出現(xiàn)器官功能障礙。De Backer等^[12]研究表明膿毒癥患者的血流不均一性增加，毛細(xì)血管密度減少，灌注不良，微循環(huán)障礙表現(xiàn)增加。Dhainaut等^[13]指出持續(xù)或逐漸惡化的凝血功能障礙可加重早期嚴(yán)重膿毒癥患者的器官功能衰竭和增加28 d病死率。從這一角度來看，患者體內(nèi)的血管內(nèi)微血栓形成的情況，是患者病情變化的根本原因之一，因此對于患者血管內(nèi)微血栓形成的情況進(jìn)行有效的評價，有可能對于患者疾病進(jìn)展的本質(zhì)進(jìn)行有效的評價。Fourrier等^[13]研究指出DIC是膿毒癥患者死亡風(fēng)險的獨立預(yù)測因素。因此，對于DIC的早期預(yù)警及干預(yù)在膿毒癥患者的治療中就顯得尤為重要。

CRP是一種急性炎癥反應(yīng)蛋白，其水平增高常預(yù)示著機(jī)體內(nèi)存在炎癥反應(yīng)機(jī)制的激活。體外研究表明，CRP具有誘導(dǎo)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞表達(dá)組織因子，上調(diào)細(xì)胞間黏附分子-l（ICAM-1）、血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）和E選擇蛋白（E-selectin），激活凝血系統(tǒng)和補(bǔ)體系統(tǒng)等作用，導(dǎo)致機(jī)體凝血纖溶機(jī)制失衡，促進(jìn)血栓形成^[8]。2007年Kim等^[9]研究指出Fibrinogen/CRP比值在DIC的診斷中有著一定的臨床意義，2013年Windsperger等^[14]的研究發(fā)現(xiàn)Fibrinogen/CRP比值可以作為產(chǎn)科患者DIC早期預(yù)警指標(biāo)。為了明確CRP、Fibrinogen/CRP比值在膿毒癥患者早期DIC診斷中的意義，筆者對本院61例膿毒癥患者進(jìn)行回顧性分析。

在本研究中分別根據(jù)ISTH及JAAM評分的DIC標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為DIC組和非DIC組，分別對比患者血小板、PT、APTT、纖維蛋白原、CRP及Fibrinogen/CRP比值，結(jié)果顯示，DIC組患者Fibrinogen/CRP比值明顯低于非DIC組患者（P<0.05）。因此，筆者認(rèn)為Fibrinogen/CRP比值對于DIC早期預(yù)警有著一定臨床意義。

根據(jù)ISTH評分的DIC結(jié)果建立ROC曲線結(jié)果顯示，F(xiàn)ibrinogen/CRP比值曲線下面積0.691，優(yōu)于CRP曲線下面積0.561和FIB曲線下面積0.608。當(dāng)Fibrinogen/CRP比值<43時診斷DIC的敏感性為62%、特異性為61%。根據(jù)JAAM評分的DIC結(jié)果建立ROC曲線結(jié)果顯示，F(xiàn)ibrinogen/CRP比值曲線下面積0.814，優(yōu)于CRP曲線下面積0.788和FIB曲線下面積0.429。統(tǒng)計學(xué)結(jié)果顯示Fibrinogen/CRP比值對于DIC的診斷具有較為理想的準(zhǔn)確性。

目前臨床常常使用的DIC診斷評分包括JAAM評分及ISTH評分，有研究認(rèn)為JAAM評分更具有臨床傾向性，對于快速出現(xiàn)的凝血功能異常具有更好的敏感性，并且可以診斷絕大多數(shù)ISTH標(biāo)準(zhǔn)所診斷的DIC^[15]。因此，筆者認(rèn)為JAAM評分對于急診患者具有更加理想的應(yīng)用性。

根據(jù)JAAM評分的ROC曲線，當(dāng)Fibrinogen/CRP比值<45時診斷DIC的敏感性為75%、特異性為79%。CRP>70 mg/L時診斷DIC的敏感性為82%、特異性為64%。Fibrinogen/CRP比值以45為分界點與JAAM評分診斷DIC計算OR值為11.14（3.37～36.82），CRP以70 mg/L為分界點與JAAM評分診斷DIC計算OR值為8.05（2.43～26.71）。根據(jù)上述結(jié)果，筆者認(rèn)為Fibrinogen/CRP比值可以作為膿毒癥患者DIC診斷的早期判讀指標(biāo)。

對于膿毒癥患者而言，DIC患者Fibrinogen/CRP比值明顯降低，而CRP水平明顯升高，根據(jù)ROC曲線分析筆者認(rèn)為Fibrinogen/CRP比值、CRP可在一定程度上可以作為DIC的早期判讀治療，其判讀意義均優(yōu)于纖維蛋白原水平。Fibrinogen/CRP比值較CRP而言，具有更加理想的臨床診斷意義。當(dāng)Fibrinogen/CRP比值<45時應(yīng)當(dāng)高度懷疑早期DIC出現(xiàn)的可能性，應(yīng)該給予患者抗凝等針對DIC的早期治療。

參考文獻(xiàn)

[1] Chang RM， Wen LQ， Chang JX，et al. Repair of damaged intestinal mucosa in a mouse model of sepsis. [J] World J Emerg Med，2013，4（3）：223-228.

[2] Lu YH， Liu L， Qiu XH， et al. Effect of early goal directed therapy on tissue perfusion in patients with sepsis shock. [J] World J Emerg Med， 2013，4（2）：117-122.

[3]徐英， 徐燕麗， 馬明洲，等. 危重癥患者并發(fā)彌漫性血管內(nèi)凝血的診治[J] . 中華急診醫(yī)學(xué)雜志， 2006，15（10）：921-923.

[4]Kinasewitz GT，Yan SB，Basson B， et al. Univasal changes in biomakers of coagulation and inflammation occur in patients with severe sepsis，regardless of causative mico-organism[J].Crit Care，2004，8（2）：82-90

[5] Christopher M， Yano K， William C， et al. Abnormal coagulation tests obtained in the emergency department are associated with mortality in patients with suspected infection. [J] J Emerg Med，2012，42（2）：127-132.

[6]Fourrier F， Chopin C， Goudemand J，et al. Septic shock multiple organ failure， and disseminated intravascular coagulation. Compared patterns of antithrombin Ⅲ， protein C， and protein S deficiencies[J] . Chest， 1992，101：816，823.

[7]李麗華， 李春盛. C反應(yīng)蛋白與全身炎癥反應(yīng)綜合征和多臟器功能障礙綜合征的關(guān)系. [J] 中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2003，12（1）：48-49.

[8]Cermak J， Key NS， Bach RR， et al.C-reactive protein induces human peripheral blood monocytes to synthesize tissue factor[J] . Blood， 1993，82（2）：513-520.

[9]Kim H， Lee D， Kang S， Kim J. Utility of the fibrinogen/C-reactive protein ratio for the diagnosis of disseminated intravascular coagulation[J].Acta Haematologica， 2007，117（1）：34-39.

[10]James MOBrien， Ali NA， Scott K， et al. Spesis[J].Am J Med，2007，120（10）：1012-1022.

[11] Dickson S. Sepsis and multiple organ failure. [J] Anase Intens Care Med， 2009，10（4）：165-168.

[12]De Backer D， Creteur J， Preiser JC， et al. Microvascular blood flow is altered in patients with sepsis[J].Am J Respir Cirt Care Med， 2002，166（1）：98-104.

[13] Dhainaut JF， Shorr AF， Macias WL， et al. Dynamic evolution of coagulopathy in the first day of severe sepsis：relationgship with mortality and organ failure[J].Crit Care Med， 2005，33（2）：341-348.

[14]Windsperger K， Lehner R. The fibrinogen/CRP ratio as a new parameter for the diagnosis of disseminated intravascular coagulation in patients with HELLP syndrome and as a predictive factor for neonatal outcome[J] . Am J Obstet Gynecol， 2013，208（118）：e1-e7

[15]Singh RK，Baronia AK， Sahoo JN， et al. Prospective comparison of new Japanese Association for Acute Medicine （JAAM） DIC and International Society of Thrombosis and Hemostasis （ISTH） DIC score in critically ill septic patients. [J] Thrombosis Research， 2012，129： e119-e125.

（收稿日期：2014-01-03）

（本文編輯：何小軍）

P903-907