段 鋒 陳本超 朱珍真 陳 貞 孫 斌 張 麗 畢京峰 魏振滿

解放軍第三〇二醫(yī)院新藥臨床試驗(yàn)中心，北京 100039

藥物臨床試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析,是保證研究結(jié)果科學(xué)、可靠的重要環(huán)節(jié)之一。既往統(tǒng)計(jì)報(bào)表過程主要采取手工方式，即將統(tǒng)計(jì)軟件所生成的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，應(yīng)用“復(fù)制”、“粘貼”的方法導(dǎo)入到報(bào)表之中。由于臨床試驗(yàn)往往產(chǎn)生海量的數(shù)據(jù)，該過程費(fèi)時(shí)費(fèi)力，且需要耗費(fèi)大量的時(shí)間進(jìn)行校對，即便如此，仍極易出現(xiàn)錯誤。近年來隨著臨床試驗(yàn)的發(fā)展，產(chǎn)生了海量的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，這種簡單的統(tǒng)計(jì)分析方法更無法滿足數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)的需求?；诖耍狙芯拷M應(yīng)用SAS統(tǒng)計(jì)分析軟件，借助SAS宏語言進(jìn)行了計(jì)算機(jī)編程，實(shí)現(xiàn)了藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)分類資料統(tǒng)計(jì)分析自動報(bào)表，全面提高了臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)效率，保證了統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果的科學(xué)性及可靠性。

1 分類資料統(tǒng)計(jì)分析自動報(bào)表的目的及內(nèi)容

以某Ⅰ期藥物臨床試驗(yàn)的部分性別、民族兩個(gè)人口學(xué)數(shù)據(jù)為例。本數(shù)據(jù)選取試驗(yàn)中的兩個(gè)劑量組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，其中1～4號為第一組，5-8號為第二組，具體信息見表1。目的為借助SAS軟件實(shí)現(xiàn)對試驗(yàn)數(shù)據(jù)中的性別、民族資料自動生成報(bào)表（Excel報(bào)表）。見表2。

表1 某Ⅰ期藥物臨床試驗(yàn)人口學(xué)數(shù)據(jù)

表2 某Ⅰ期臨床試驗(yàn)人口學(xué)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果[n（%）]

2 自動生成報(bào)表的編程方法

統(tǒng)計(jì)之前，首先將“表1”導(dǎo)入SAS軟件，并生成名為SASUSER.SHUJV文件。其基本過程為文件→導(dǎo)入數(shù)據(jù)→選擇數(shù)據(jù)類型（如Excel）→NEXT→選擇表格→OK→NEXT→在Library中選擇SASUSER→給文件命名→Finish。

第一步：按劑量組拆分表格

①選擇第一組：

data Y1;/*建立表Y1*/

set sasuser.SHUJV(firstobs=1 obs=4);/*選擇表SHUJV（即表 1）中的 1～4 行 */run;

②選擇第二組：

data Y2；/*建立表 Y2*/

set sasuser.SHUJV(firstobs=5 obs=8);/*選擇表SHUJV（即表 1）中的 5～8 行 */run;

第二步：對表中的性別組成進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

①生成第一組中試驗(yàn)組的性別百分比data A11;/*建立表Y11*/set Y1；/*調(diào)用Y1表格*/if GROUP='1';/*如果 GROUP='1'，即：選擇GROUP='1'的受試者數(shù)據(jù)*/

if sex=1 then m='男';else m='女';/*如果sex=1,那么令m='男',另外的m='女'*/

proc freq;/*求頻數(shù)，即：頻數(shù)統(tǒng)計(jì)COUNT和總頻數(shù)百分比PERCENT*/

tables m/out=B11;/*利用sexm數(shù)據(jù)建立表B11（即表 3）*/run;

結(jié)果為：

表3 第一組中試驗(yàn)組性別統(tǒng)計(jì)結(jié)果

對所獲得的數(shù)值保留2位小數(shù),并且定義數(shù)據(jù)輸出的表達(dá)格式

data C11;/* 建立表 C11（即表 4）*/

set B11;/*調(diào)用表B11*/

percent=round（percent,0.01）;/* 定義百分?jǐn)?shù)的長度，0.01是小數(shù)點(diǎn)后2位*/

percent11=count||'（'||percent||'%）';/*定義百分?jǐn)?shù)的格式*/

drop sex COUNT PERCENT;/*刪除 sex COUNT PERCENT列，只保留別定義格式的列percent11*/

在這一步驟中需要注意的是百分?jǐn)?shù)的格式定義，即“count||'（'||percent||'%）'”步。 兩單引號之間只引符號，“||”的作用是連接編碼與符號，這樣才會得出所期望的表達(dá)結(jié)果，即“1（25%）”。

結(jié)果為：

表4 第一組中試驗(yàn)組性別定義小數(shù)點(diǎn)及數(shù)據(jù)格式的結(jié)果

②生成第一組中對照組的性別百分比

data A12;

set Y1;

if GROUP='2';

if sex=1 then m='男 ';else m='女 ';

proc freq;

tables m/out=B12;

run;

data C12;/*建立表 C12（即表 5）*/

set B12;

percent=round（percent,0.01）;

percent12=count||'（'||percent||'%）';

drop sex COUNT PERCENT;

結(jié)果為：

表5 第二組中對照組性別定義小數(shù)點(diǎn)及數(shù)據(jù)格式的結(jié)果

第三步：將試驗(yàn)組、對照組的表格進(jìn)行橫向合并

應(yīng)用以上兩組程序最后統(tǒng)計(jì)出的劑量1、2組中的性別表格分別為：C11、C12、C21、C22， 再將 4 個(gè)表格進(jìn)行橫向合并，添加統(tǒng)計(jì)量標(biāo)簽并定義字段長度。data e1;

e='性別';/*表e1中只有性別，其目的是說明該部分內(nèi)容是性別部分*/

length e$30;/*$是定義長度的意思，即30個(gè)字段*/

data f;/* 建立表 f（即表 6）*/

merge e1 C11 C12 C21 C22;/*表格進(jìn)行橫向合并，e1為變量名*/

rename percent11=shi11 percent12=dui11

percent21=shi12 percent22=dui12;

e=put（e,30.）;m=put（m,30.）;/* 定義字段長度 */

shi1=put（shi11,30.）;dui1=put（dui11,30.）;/* 定義字段長度*/

shi2=put（shi12,30.）;dui2=put（dui12,30.）;/* 定義字段長度*/

run;

此步驟須注意的是定義字段長度和屬性，其目的是告訴 SAS 所有的 e、m、shi1、shi1、dui1、dui1 的屬性理完全一樣的，因?yàn)閳?zhí)行SAS的縱向合并命令時(shí)，要求縱向合并的內(nèi)容不光變量名相同，其屬性也必須完全一樣。如不進(jìn)行定義，那么當(dāng)下面兩表格縱向合并時(shí)結(jié)果將會不能全部表達(dá)出來，出現(xiàn)遺漏的情況。

結(jié)果為：

表6 性別統(tǒng)計(jì)結(jié)果

同理，民族的統(tǒng)計(jì)結(jié)果應(yīng)用以上兩組程序最后統(tǒng)計(jì)出的劑量1、2組中的性別表格分別為：D11、D12、D21、D22，4個(gè)表格進(jìn)行橫向合并，添加統(tǒng)計(jì)量標(biāo)簽并定義字段長度。由以上步驟推出，見表7。

表7 民族統(tǒng)計(jì)結(jié)果

步驟四：對已橫向合并后的性別、年齡表格再縱向合并

data j;/* 建立表 j（即表 8）*/

set f g;/* 調(diào)用表 f、表 g（即表 6、表 7）*/run;

結(jié)果為：

表8 人口學(xué)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果

3 將報(bào)表自動導(dǎo)出到Excel表格中

proc export data=work.h/*輸出表格 work.h（表 h即表2）*/

outlife="C:h.xls"/*輸出的文件地址及文件名*/

dbms=excel replace;

sheet="h";

run;

在SAS程序中，所設(shè)定的變量字段過長，下輸出表格“j.xls”多不能完整地表達(dá)數(shù)據(jù)，而在Excel中被多設(shè)置出來的字段均由“空格”代替，所以使用“菜單-編輯-替換”這一操作，將“空格”全部替換掉，此法用于批量刪除空格。

使用以上操作后即得出所有數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)SAS統(tǒng)計(jì)分析分類數(shù)據(jù)的自動報(bào)表。

4 討論

在我國，由于近年臨床試驗(yàn)的蓬勃發(fā)展，每年有近800多種新藥進(jìn)行藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn),速度增長達(dá)40%[1]，并有超過60家跨國企業(yè)開展臨床試驗(yàn)，涉及人群50萬[2]。但是，由于我國藥物臨床試驗(yàn)起步晚，在數(shù)據(jù)管理、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證體系及計(jì)算機(jī)信息技術(shù)的應(yīng)用方面與國際先進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)仍有較大的差距[3]。因此，必須通過采取嚴(yán)格過程監(jiān)管、充分保護(hù)受試者權(quán)益，保證數(shù)據(jù)可靠等一系列質(zhì)量提升措施，全面提高藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量[4-5]。

科學(xué)的統(tǒng)計(jì)分析是對試驗(yàn)驗(yàn)藥物進(jìn)行科學(xué)評價(jià)的關(guān)鍵內(nèi)容之一。目前統(tǒng)計(jì)分析過程多借助軟件來完成，如SAS、SPSS、STATA等，而在得到統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果后，如何實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確無誤的統(tǒng)計(jì)報(bào)表，將研究結(jié)果客觀、真實(shí)地展現(xiàn)研究者及相關(guān)評審專家面前，則是臨床試驗(yàn)的核心內(nèi)容。

隨著臨床試驗(yàn)越來越多的開展，試驗(yàn)數(shù)據(jù)的增多,應(yīng)用相關(guān)軟件實(shí)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)分析自動報(bào)表逐漸成為數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析的新方法和新手段。其最大的優(yōu)點(diǎn)是，省時(shí)省力，錯誤率低，在效率上大大超過了手工操作[6]；缺點(diǎn)是編程過程較為復(fù)雜，需要一定的編程技巧。如：戎氏借助report、data_null_過程步和宏變量自動生成了統(tǒng)計(jì)表格[7]；鄒建東[8]和許林勇等[9]通過調(diào)用相關(guān)SAS函數(shù)，SAS語句及SAS過程編寫宏程序，實(shí)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告自動報(bào)表；童新元等[10]通過調(diào)用SAS宏程序，構(gòu)建了協(xié)方差分析的自動報(bào)表；薛鈞等[11]借助SAS宏程序?qū)崿F(xiàn)了臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)盲態(tài)核查等。

雖然SAS宏程序因具有程序較短、操作簡便的巨大優(yōu)勢而為統(tǒng)計(jì)專業(yè)人士所常用，但對于非專業(yè)或初學(xué)者來說理解起來比較困難，基于此，本研究從SAS自動報(bào)表的基本原理出發(fā)，對SAS自動報(bào)表過程進(jìn)行分解講述，具有淺顯易懂、逐步深入的優(yōu)點(diǎn)，特別適合非統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)的臨床科研人員或初學(xué)者。

[1]楊釗，李春瀟，武志昂.關(guān)于加強(qiáng)臨床試驗(yàn)中受試者權(quán)益保護(hù)的探討[J].中國藥師，2013，16（4）：610-613.

[2]李軒，洪亮，邵蓉.完善我國藥物臨床試驗(yàn)受試者管理分析[J].現(xiàn)代商貿(mào)工業(yè)，2013，6：140-142.

[3]彭朋，元唯安，胡薏慧，等.我國藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范實(shí)施過程中存在的問題及其對策[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2012，32（24）：2006-2007.

[4]耿琳，陳云飛，劉華.藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)在藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量保證體系中的重要作用[J].中國新藥與臨床雜志，2009，28（10）：794-796.

[5]陳舒茵，梁春才，韋斌，等.談藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，8（31）：154-156.

[6]殷紅.臨床試驗(yàn)中統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告自動化生成的研究與應(yīng)用[D].上海：復(fù)旦大學(xué)：殷紅，2009：1.

[7]戎芬，賈彬.用SAS的兩種不同語句自動生成相同的統(tǒng)計(jì)表格[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2008，35（24）：2-4.

[8]鄒建東.四格表指標(biāo)統(tǒng)計(jì)分析報(bào)表的SAS宏程序[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2005，10（3）：357-360.

[9]許林勇，張偉.動態(tài)血壓監(jiān)測評價(jià)降壓藥物療效的谷峰比率的SAS統(tǒng)計(jì)自動報(bào)表[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2010，15（7）：798-802.

[10]童新元，張高魁，姚晨.新藥臨床試驗(yàn)中協(xié)方差分析的SAS 統(tǒng)計(jì)報(bào)表[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2004，9（8）：958-960.

[11]薛鈞，鄒建東，熊寧寧.臨床研究盲態(tài)數(shù)據(jù)核查常用的SAS 宏程序[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2008，13（5）：535-540.