曹翠平，于 婉，馬小羽，洪 虹，劉國良

0 引言

近年來，世界衛(wèi)生組織的有關(guān)資料表明，糖尿病的患病率、致殘率和病死率以及對總體健康的危害程度已居慢性非傳染性疾病的第3位。隨著中國人口老齡化的發(fā)展，老年糖尿病腎病(Diabetic nephropthy，DN)患者逐漸增多。DN是常見的糖尿病微血管并發(fā)癥之一。目前，DN引發(fā)的終未期腎功能衰竭正成為威脅糖尿病患者生命的主要原因。由于DN繼發(fā)于糖尿病，因此，是目前唯一可以預(yù)防和早期干預(yù)的腎小球疾病。

研究表明，DN的發(fā)生、發(fā)展與內(nèi)皮功能障礙相關(guān)，血管活性多肽的研究已被人們所重視。內(nèi)皮素(Endothelin，ET)主要由內(nèi)皮細胞產(chǎn)生，是血管內(nèi)皮損傷的標志，也是迄今作用最強大、持續(xù)時間最長的血管收縮肽。血清胱抑素C(CystatinC，CysC)為122個氨基酸的低分子量(1.33 J Da)蛋白質(zhì)，是一種非糖化的蛋白，屬于一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑。國內(nèi)關(guān)于老年早期DN患者ET和CysC水平變化的報道少見，并且沒有羥苯磺酸鈣及ARB聯(lián)合干預(yù)治療老年早期DN患者的報道。本文通過對76例2型糖尿病早期腎病患者的研究，了解ET和CysC在DN發(fā)展過程中的作用及安多明和ARB干預(yù)治療前后ET、CysC水平的變化，探討代文及安多明聯(lián)合治療對DN的價值，旨在為DN的干預(yù)和早期治療提供新靶點。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 按照WHO于1999年頒布的糖尿病診斷標準及Mogensen糖尿病腎病分期法，早期DN(Ⅲ期)指尿白蛋白排泄率(UAER)在30～300 mg/24 h。選取老年2型糖尿病早期腎病患者76例，排除泌尿系感染，心、肺、肝疾病及其他腎臟疾病，近期未使用對腎臟有害藥物，在1個月內(nèi)未發(fā)生糖尿病急性并發(fā)癥(酮癥酸中毒等)。病程為10～20(15±3)年;年齡在60～90(73±10)歲;男女比例為40∶36。

1.2 研究方法

1.2.1 分組情況 入選患者均保持原有的糖尿病基礎(chǔ)治療，包括飲食運動及降糖藥等治療及降壓、降脂方案不變，血糖控制達標后(空腹血糖＜7.0 mmol/L)，將患者隨機均分為4組(各19例)。對照組(男10例，女9例):只行上述基礎(chǔ)治療;羥苯磺酸鈣(安多明)組(男9例，女10例):安多明0.25 g，bid，po;纈沙坦(代文)組(男 9 例，女 10例):代文 80 mg，qd，po;羥苯磺酸鈣 +纈沙坦組(男10 例，女 9 例):安多明 0.25 g，bid，po+ 代文80mg，qd，po。

1.2.2 測定指標 用無抗凝劑真空采血試管取空腹患者靜脈血4 mL，2 h內(nèi)于低溫離心機分離血清，檢測治療前后血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血壓、肝功、腎功、纖維蛋白原(Fib)等指標;所有患者治療前、治療1個月及6個月時均于采血前，連續(xù)留取尿3次測定尿白蛋白濃度，并計算UAER(取最小值)。ET放射免疫測定采用解放軍總醫(yī)院放射免疫技術(shù)研究所生產(chǎn)的FJ 2003型全自動γ免疫計數(shù)器，放免試劑盒購自解放軍總醫(yī)院北京東亞免疫技術(shù)研究所;嚴格按說明書操作。CysC測量使用日立7600全自動分析儀，用顆粒增強免疫比濁法，試劑由利德曼公司生產(chǎn)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料用±s表示，組間差異用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組治療前后各項生化指標比較 對照組:治療前后各項指標比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);羥苯磺酸鈣組:治療后Fib水平較治療前明顯下降(P＜0.05);纈沙坦組:治療后血壓水平明顯下降(P＜0.01);聯(lián)合組:治療后血壓及Fib水平均明顯下降(P＜0.01及P＜0.05)，見表1。

表1 各組治療前后各項生化指標比較

2.2 UAER、ET和 CysC水平比較 UAER:各組治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);治療1個月后，兩組單用藥物組水平較治療前明顯下降(P＜0.05)，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);聯(lián)合治療組下降更明顯(P＜0.01);治療6個月后，兩組單用藥物組水平較治療前水平進一步下降(P＜0.01)，聯(lián)合治療組下降更明顯(P＜0.01)，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。ET和CysC各組治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);治療1個月后，兩組單用藥物組水平較治療前明顯下降(P＜0.05)，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);聯(lián)合治療組下降更明顯(P＜0.01);治療6個月后，兩組單用藥物組水平較治療前進一步下降(P＜0.01)，聯(lián)合治療組下降更顯著(P＜0.01)，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。見表2。

表2 各組治療前后UAER，ET和CysC水平的比較

3 討論

DN是以系膜細胞增生和細胞外基質(zhì)增多腎小球基底膜增厚及腎小球硬化為基本特征的病變。目前，臨床上主要以尿清蛋白排泄率測定值來判斷糖尿病腎臟損害程度，因此，眾多學(xué)者提出運用和其他項目聯(lián)合檢測的方法應(yīng)用于早期DN的診斷和治療中，并以此作為臨床分期的依據(jù)，但該指標易受尿路感染等多方面的因素影響［1-3］。

早期DN是可逆的［4］。因此，探尋 DN發(fā)病機制，從而尋找有效的防治方法和治療藥物是DN領(lǐng)域的研究熱點。目前，DN引發(fā)的終末期腎功能衰竭成為威脅糖尿病患者生命的主要原因。其發(fā)病機制包括血流動力學(xué)障礙、代謝異常及生長因子和遺傳等多種因素的參與，DN的早期干預(yù)和治療尤為重要［5-8］。

研究表明，DN發(fā)生、發(fā)展與內(nèi)皮功能障礙相關(guān)，血管活性多肽的研究已被人們所重視。ET和血清CysC成為早期DN研究的指標。目前，國內(nèi)鮮見老年早期DN患者ET和CysC水平的變化的報道，并且羥苯磺酸鈣及ARB聯(lián)合對老年早期DN患者的干預(yù)研究未見報道［9］。

研究證實，導(dǎo)致微血管病變發(fā)生的主要因素之一是糖尿病高血糖所致的血管內(nèi)皮細胞損傷［10］。血管內(nèi)皮功能受損時，多種血管活性肽是由血管內(nèi)皮細胞合成分泌的，如ET。隨著病情發(fā)展，長期代謝紊亂使血小板功能亢進、微循環(huán)障礙，導(dǎo)致ET合成增加［11］。ET不僅收縮腎血管，還可以促進腎小球系膜細胞增殖及細胞外基質(zhì)的合成，加重糖尿病腎病?？梢姡钄郋T對治療糖尿病腎病，阻止腎小球硬化進一步發(fā)展有著重要的意義。

CysC是一種低分子量蛋白質(zhì)［12］，屬于半胱氨酸蛋白酶抑制劑［13-15］。CysC由機體有核組織以恒定速率產(chǎn)生，在近端腎小管代謝而無分泌，能自由經(jīng)過腎小球濾過。Cys-C不受炎癥、性別、發(fā)熱、腫瘤、免疫性和內(nèi)分泌疾病等因素的影響。早期DN可致血中CysC升高。本實驗結(jié)果表明，血清CysC是目前糖尿病早期比較敏感和實用的指標，對于糖尿病患者腎功能損害的早期診斷具有重要意義。

本研究顯示，羥苯磺酸鈣組治療后，F(xiàn)ib水平較治療前明顯下降;纈沙坦組治療后血壓水平明顯下降;聯(lián)合組治療后，血壓及Fib水平均明顯下降。UAER治療1個月后，羥苯磺酸鈣組和纈沙坦組水平較治療前明顯下降;聯(lián)合治療組下降更明顯;治療6個月后，羥苯磺酸鈣組和纈沙坦組兩組水平較治療前水平進一步下降，聯(lián)合治療組下降更顯著(P＜0.01)。羥苯磺酸鈣組和纈沙坦組單藥治療1個月后，ET和CysC水平較治療前明顯下降(P＜0.05)，聯(lián)合治療組下降更明顯(P＜0.01);治療6個月后，單藥治療組較治療前進一步下降(P＜0.01)，聯(lián)合治療組下降更顯著(P＜0.01)。上述結(jié)果說明，羥苯磺酸鈣組和纈沙坦聯(lián)合治療比單藥治療對UAER、ET、CysC水平影響更大，說明二者對早期DN的干預(yù)有效，并可體現(xiàn)較好的治療價值。

高糖狀態(tài)下，腎組織的糖脂代謝紊亂，改變了腎小球血液流變學(xué)，使毛細血管通透性發(fā)生改變、血液黏度增高、血小板聚集。動物實驗發(fā)現(xiàn)，羥苯磺酸鈣能通過活化腺苷環(huán)化酶、升高環(huán)磷酸腺苷的水平來抑制血小板的聚集。羥苯磺酸鈣能降低糖尿病患者毛細血管通透性，減少白蛋白的滲出，提高血液白蛋白的水平［16］。研究發(fā)現(xiàn)，纈沙坦除了抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)外，還具有減少炎癥因子的表達、炎癥細胞的浸潤等作用，能更好地延緩 DN 的進展［17］。

本研究表明，DN早期的發(fā)病與ET和CysC的升高有關(guān)，對患者采取ARB和安多明的聯(lián)合治療，可以降低ET和CysC的水平，延緩及減輕DN的發(fā)生和發(fā)展。

綜上所述，ET和CysC可能是腎功能受損的早期標志性物質(zhì)，與其他因素一起在DN的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演重要角色。研究ET和CysC與DN的關(guān)系，闡明DN時ET和CysC水平變化的機制，有助于進一步了解DN的發(fā)病機制，以及找到預(yù)防或治療DN的新靶點。本文對ET和CysC與DN之間的水平變化進行了研究，但干預(yù)時間可進一步延長。ET和CysC有望成為早期預(yù)測DN的有價值的指標。

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