文/張笑 梅進(jìn)

詹姆斯·E·羅斯曼（James E.Rothman） 蘭

迪·謝克曼（Randy W.Schekman） 托馬

斯·聚德霍夫（Thomas C.Südhof）

2013年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了三位解開細(xì)胞如何組織其運(yùn)輸系統(tǒng)之謎的科學(xué)家。每個(gè)細(xì)胞如同一座工廠，制造和輸出著各類分子比如胰島素產(chǎn)生后釋放到血液中，而被稱為神經(jīng)傳遞素的化學(xué)信號(hào)則通過一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞傳遞到另外一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞。這些分子都被運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞周圍的被稱為囊泡的小“包裹”中。這次獲獎(jiǎng)的三位科學(xué)家解開了調(diào)控運(yùn)輸物在正確時(shí)間投遞到細(xì)胞中正確位置的分子原理，這其實(shí)就是一個(gè)有關(guān)“快遞”的傳奇。

Randy W.Schekman發(fā)現(xiàn)了囊泡傳輸所需的一組基因；James E.Rothman闡明了囊泡是如何與目標(biāo)融合并傳遞的蛋白質(zhì)機(jī)器；Thomas C.Sü dhof則揭示了信號(hào)是如何引導(dǎo)囊泡精確釋放被運(yùn)輸物的。

通過研究，Rothman，Schekman和Südhof揭開了細(xì)胞物質(zhì)運(yùn)輸和投遞的精確控制系統(tǒng)的面紗。該系統(tǒng)的失調(diào)會(huì)帶來有害影響，并可導(dǎo)致諸如神經(jīng)學(xué)疾病、糖尿病和免疫學(xué)疾病等的發(fā)生。

物質(zhì)是如何傳遞到細(xì)胞內(nèi)

對(duì)于一個(gè)龐大且繁忙的港口，需要一套運(yùn)行體制保證正確的貨物在正確的時(shí)間運(yùn)送到正確的地點(diǎn)。細(xì)胞，有著被稱為細(xì)胞器的不同“隔間”，也面臨著類似問題：細(xì)胞產(chǎn)生分子物質(zhì)如荷爾蒙、神經(jīng)傳遞素、細(xì)胞因子、酶等，然后將這些物質(zhì)在正確的時(shí)間里傳送到細(xì)胞中其他地方或者細(xì)胞外。時(shí)間和地點(diǎn)決定一切。囊泡體積微小、呈泡狀，外面包裹著膜，或在細(xì)胞器之間來回運(yùn)輸物質(zhì)、或與細(xì)胞外膜融合將物質(zhì)釋放在外。這一過程十分重要，因?yàn)樵撨^程可在有遞質(zhì)的條件下觸發(fā)神經(jīng)活動(dòng)，或在有荷爾蒙的條件下控制代謝。囊泡又如何知道何時(shí)何地“發(fā)貨”呢？

“交通堵塞”揭示遺傳控制

Randy Schekman醉心于研究細(xì)胞如何組織其運(yùn)輸系統(tǒng)，他在上個(gè)世紀(jì)70年代決定利用酵母菌作為模型系統(tǒng)來從遺傳原理上研究該系統(tǒng)。通過遺傳篩查，他發(fā)現(xiàn)酵母菌的運(yùn)輸機(jī)制有缺陷，其運(yùn)輸系統(tǒng)很差勁，囊泡在細(xì)胞的特定區(qū)域堆積。他發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致這種“堵塞”的原因是遺傳的，便繼續(xù)研究，試圖找到變異的基因。Schekman發(fā)現(xiàn)三類基因能夠控制細(xì)胞運(yùn)輸系統(tǒng)的不同方面，從而為了解細(xì)胞囊泡運(yùn)輸?shù)木苷{(diào)控機(jī)制提供一種新認(rèn)識(shí)。

精確“?？俊?/h2>

JamesRothman同樣著迷于研究細(xì)胞運(yùn)輸系統(tǒng)的本質(zhì)。當(dāng)Rothman在上個(gè)世紀(jì)80至90年代研究哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)的囊泡運(yùn)輸時(shí)，他發(fā)現(xiàn)一種蛋白復(fù)合物能讓囊泡進(jìn)入并融合目標(biāo)膜。在融合過程中，囊泡上的蛋白質(zhì)與目標(biāo)膜如同拉鏈一般相互結(jié)合。這樣的蛋白質(zhì)數(shù)量很多且只以特定方式結(jié)合，如此使得運(yùn)輸物質(zhì)能夠投遞到精確位置。同樣的原理也在細(xì)胞內(nèi)運(yùn)行著，當(dāng)囊泡與細(xì)胞外膜結(jié)合時(shí)便釋放其內(nèi)容物。

后來人們發(fā)現(xiàn)，Schekman在酵母菌中發(fā)現(xiàn)的基因一部分可編碼Rothman在哺乳動(dòng)物中找到的那些蛋白，從而揭開了這種運(yùn)輸系統(tǒng)的古老進(jìn)化起源。他們一同繪制出了這種細(xì)胞運(yùn)輸機(jī)制的關(guān)鍵部分。

時(shí)機(jī)就是一切

ThomasSüdhof對(duì)于腦中的神經(jīng)細(xì)胞如何相互交流很感興趣。信號(hào)分子——神經(jīng)遞質(zhì)從囊泡中釋放，通過Rothman和Schekman發(fā)現(xiàn)的機(jī)制，與神經(jīng)細(xì)胞的外膜融合。不過，只有當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞向其“鄰居”發(fā)信號(hào)時(shí)，這些囊泡才被“允許”釋放其內(nèi)容物。這種控制方式為何如此精確？已知的是，鈣離子參與其中，在1990年代，Südhof在神經(jīng)細(xì)胞中搜索鈣敏感蛋白。他鑒別出這種分子機(jī)制，即響應(yīng)鈣離子流入，指導(dǎo)臨近蛋白快速將囊泡綁定至神經(jīng)細(xì)胞外膜?！袄湣遍_啟，信號(hào)物質(zhì)釋放出來。Südhof的發(fā)現(xiàn)解釋了短暫的精確如何實(shí)現(xiàn)，以及囊泡內(nèi)容物如何按指令釋放。

囊泡運(yùn)輸有助理解疾病過程

三位諾獎(jiǎng)得主發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞生理學(xué)的一個(gè)基礎(chǔ)性過程。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于我們理解“貨物”如何以完美的時(shí)機(jī)和精確性在細(xì)胞內(nèi)外進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)具有重大的影響。在從酵母到人類的眾多有機(jī)體中，囊泡運(yùn)輸和融合采用的是相同的原理。這一系統(tǒng)對(duì)于眾多的生理學(xué)過程極為重要，在這些生理學(xué)過程中，囊泡融合必須被控制，包括在腦中發(fā)信號(hào)以及釋放荷爾蒙和免疫因子。缺陷性囊泡運(yùn)輸發(fā)生于許多疾病中，包括大量神經(jīng)性和免疫性疾病，以及糖尿病。若是沒有這一奇妙的精確組織，細(xì)胞將會(huì)墮入混亂的深淵。

囊泡“貨運(yùn)”開創(chuàng)現(xiàn)代生物學(xué)新局面

中科院動(dòng)物所研究員李培峰在接受采訪時(shí)表示，“他們的研究為準(zhǔn)確清楚地認(rèn)識(shí)相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)理進(jìn)而尋找治療靶點(diǎn)提供了理論支持，從而使人類更好地戰(zhàn)勝疾病成為可能?！?/p>

“他們的工作并不是吸引大眾眼球的熱門研究，也談不上近期國(guó)際上的研究熱點(diǎn)，但他們以科學(xué)的遠(yuǎn)見和洞察力，針對(duì)領(lǐng)域內(nèi)重要的基本問題展開堅(jiān)持不懈的研究，最終取得成果?！敝锌圃荷镂锢硭芯繂T孫堅(jiān)原在接受采訪時(shí)說，這一點(diǎn)在當(dāng)前對(duì)中國(guó)科學(xué)家具有特別的示范意義。

中科院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所研究員李巍表示，三名科學(xué)家的研究開創(chuàng)了現(xiàn)代生物學(xué)的新局面?！氨緦弥Z獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給研究囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)領(lǐng)域的科學(xué)家，將讓人們意識(shí)到以動(dòng)態(tài)的眼光看待細(xì)胞、組織乃至生命體的重要性?！?/p>

細(xì)胞運(yùn)輸?shù)闹袊?guó)步伐

“我國(guó)做囊泡運(yùn)輸研究的科學(xué)家分布在各個(gè)領(lǐng)域。因?yàn)槟遗葸\(yùn)輸是一個(gè)最基本的細(xì)胞生物學(xué)問題，涉及神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等多種不同的細(xì)胞?！鄙虾Ｉ茖W(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)所研究員鮑嵐在接受采訪時(shí)說。

“據(jù)我所知，國(guó)內(nèi)已經(jīng)有100多個(gè)實(shí)驗(yàn)室正在開展與囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)的研究。”李巍說。

中科院動(dòng)物所膜生物學(xué)和膜工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室是我國(guó)在該領(lǐng)域的主要研究團(tuán)體之一。

以該所林鑫華研究員為例，他們?cè)谘芯磕遗蒉D(zhuǎn)運(yùn)和蛋白修飾在發(fā)育信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用機(jī)制方面作出系列成果，研究還涉及探討細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在發(fā)育過程、干細(xì)胞以及相關(guān)疾病如腫瘤、先天性缺陷中的作用機(jī)制。

長(zhǎng)期從事生物大分子晶體學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究的中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授滕脈坤說，2011年，他和同事與德國(guó)比勒費(fèi)爾德大學(xué)的科研人員開展合作，發(fā)現(xiàn)與轉(zhuǎn)運(yùn)能力直接相關(guān)的貨物蛋白酵母Vti1，采用了與哺乳動(dòng)物完全不同的結(jié)合位點(diǎn)與接頭蛋白相結(jié)合。這一發(fā)現(xiàn)為真核生物囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)過程的機(jī)理研究提供了新的線索和思路。

“獲諾獎(jiǎng)只是早晚的事”

“獲諾獎(jiǎng)只是早晚的事。”談起Südhof，孫堅(jiān)原說。從2002年起，孫堅(jiān)原一直與Südhof合作，2007年，雙方在《自然》雜志以共同通訊作者的形式發(fā)表署名文章。

“他像一個(gè)工作狂，工作到三更半夜是家常便飯。他也是我見過最勤勉的人，雖然早已是美國(guó)科學(xué)院、工程院兩院院士，榮譽(yù)滿貫，但他對(duì)教學(xué)工作仍然親力親為，二三十個(gè)研究生和博士后都跟他一對(duì)一地聯(lián)系?！睂O堅(jiān)原表示與Südhof五年多的合作使他受益匪淺。

Südhof是2011年中科院愛因斯坦講席教授獲得者，也是中科院物理所的顧問專家。在孫堅(jiān)原看來，這位諾獎(jiǎng)獲得者對(duì)中國(guó)很有感情。他為中國(guó)囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制研究培養(yǎng)了很多人才，北京大學(xué)的張晨、同濟(jì)大學(xué)的徐俊、中科院生物物理所曹鵬等都曾是他的博士后。另外，他的現(xiàn)任妻子也是中國(guó)人，他時(shí)常跟隨太太來中國(guó)拜訪親友。

而六十多歲的Südhof則身材高大，是一名具有親和力的“大塊頭”?！?009年，我們?cè)?qǐng)他來中國(guó)參加研討會(huì)，在預(yù)算之外為他買了一張頭等艙的機(jī)票。”談起這個(gè)“大塊頭”，李巍想起了這件趣事。