付中翀 (解放軍第359醫(yī)院骨科，江蘇鎮(zhèn)江 212001)

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是骨強(qiáng)度下降導(dǎo)致骨折危險性升高的一種骨骼疾病。目前全球OP患者已經(jīng)超過2億人，我國隨著人口向老齡化發(fā)展，OP發(fā)病率更是呈上升趨勢。他汀類藥物是目前臨床治療高膽固醇血癥的首選藥，其具有降脂外的“多效性作用”已得到公認(rèn)。近年來研究發(fā)現(xiàn)他汀還具有促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、促骨形成作用［1］。國內(nèi)有臨床研究報道，他汀具有增加骨量減少患者骨密度的作用［2］。但不同劑量他汀對高膽固醇血癥合并骨質(zhì)疏松患者骨密度及骨代謝的影響尚未見報道，本研究擬探討這一問題。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2010年6月至2012年1月我院治療骨質(zhì)疏松合并高脂血癥患者共 252例，其中男 112例，女 140例，平均(60.45±10.07)歲。252例患者中共失訪問7例，納入統(tǒng)計245例，隨訪時間1～8個月，平均隨訪(5.38±0.79)個月。納入標(biāo)準(zhǔn):①高膽固醇血癥按2007《中國成人血脂異常防治指南》標(biāo)準(zhǔn)診斷;②骨質(zhì)疏松癥，按WHO推薦診斷標(biāo)準(zhǔn)，T值=(測定值－骨峰值)/正常成人骨密度標(biāo)準(zhǔn)差，T值≤－2.5即可診斷。同時符合①及②者均入選。排除標(biāo)準(zhǔn):6個月內(nèi)曾使用激素或影響骨代謝藥物治療者;患甲狀腺或甲狀旁腺疾病者;患慢性肝腎疾病、風(fēng)濕性疾病或吸收不良綜合征等影響骨代謝疾病者。將患者分為3組，每組84例，各組患者年齡、性別、吸煙、體塊指數(shù)(BMI)及接受他汀治療時間均無統(tǒng)計學(xué)差異。

1.2 治療方法

小劑量他汀組(A組):每晚給予阿托伐他汀片20 mg。小劑量他汀加依折麥布組(B組):每晚給予阿托伐他汀片20 mg和依折麥布片10 mg/d。中劑量他汀組(C組):每晚給予阿托伐他汀片40 mg。每月復(fù)查血脂、肝功、腎功、心肌酶譜，隨訪至血膽固醇達(dá)標(biāo)或發(fā)現(xiàn)不能耐受治療后終止。

1.3 研究指標(biāo)及檢測方法

每例患者分別于治療前和終止隨訪時取樣。清晨空腹靜脈血用于常規(guī)檢測血 TC、LDL-C，骨合成代謝指標(biāo)骨鈣素(BGP);清晨空腹留中段尿，化學(xué)發(fā)光儀測定骨吸收代謝指標(biāo)尿脫氧吡啶啉和尿肌酐比值(DPD/Cr);骨密度(BMD)測定:雙能X線BMD測量儀測量非優(yōu)勢側(cè)股骨近端的BMD，測定值以g/cm2表示，由專人操作，每天測量前均進(jìn)行機(jī)器校正，儀器誤差率小于1%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，2組間均數(shù)比較采用t檢驗，3組間均數(shù)比較采用ANOVA。計數(shù)資料率的比較用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后各組血膽固醇、骨密度比較

治療前各組TC、LDL-C及BMD均無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)，治療后各組TC、LDL-C均明顯低于治療前 (P＜0.05)，但組間比較提示，B組和 C組治療后 TC、LDL-C較 A組明顯降低(P＜0.05)，B組和C組間無統(tǒng)計學(xué)差異(P ＞0.05)。同時，僅C組BMD較治療前明顯增高(P＜0.01)，而A和B組BMD較治療前雖有增加趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)差異 (P＞0.05)，見表1。

表1 治療前后血膽固醇及骨密度比較()

表1 治療前后血膽固醇及骨密度比較()

*:與同組治療前比較，P＜0.05;#:與 A組治療后比較，P ＜0.05;△:與同組治療前比較，P ＜0.01

2.2 治療前后各組骨代謝指標(biāo)比較

治療前各組骨合成指標(biāo)BGP及骨吸收指標(biāo)DPD/Cr均無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。治療后各組BGP水平均較治療前明顯增高(P＜0.01)，但組間比較，治療后BGP水平并無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。同時，僅 C組DPD/Cr較治療前明顯增高(P＜0.01)，而A組和 B組 DPD/Cr較治療前無統(tǒng)計學(xué)差異(P ＞0.05)，見表 2。

表2 治療前后骨代謝指標(biāo)比較()

表2 治療前后骨代謝指標(biāo)比較()

*:與同組治療前比較，P＜0.01

3 討論

骨質(zhì)疏松的主要危害是骨折危險性增加，且一旦發(fā)生骨折，合并骨質(zhì)疏松對是否耐受手術(shù)治療、術(shù)式選擇、預(yù)后均有影響。骨質(zhì)疏松癥和高膽固醇血癥均多發(fā)于老年患者，如果可以用一種藥物兼顧兩病的治療，將會得到更大的臨床獲益。他汀類藥物問世以來，發(fā)現(xiàn)其除降脂以外，還有抗炎、抗氧化、改善內(nèi)皮功能等多種作用，上述作用又往往和他汀劑量關(guān)系密切［3］。在心血管領(lǐng)域，不同劑量他汀對細(xì)胞功能及臨床預(yù)后的改善作用均有一定差異。因此，他汀對臨床骨代謝、骨密度的影響也有劑量相關(guān)性，有待進(jìn)一步研究。目前他汀臨床適應(yīng)證中無骨質(zhì)疏松癥，因此我們對合并高膽固醇血癥，本身即需要他汀治療的患者進(jìn)行研究。選擇親脂性高的阿托伐他汀作為他汀藥物，以期其較好地進(jìn)入骨骼組織，觀察其對骨代謝和骨密度的影響。

本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)阿托伐他汀40 mg/d治療后，患者骨密度較治療前明顯增高，而阿托伐他汀20 mg/d治療前后骨密度無統(tǒng)計學(xué)意義差異。雖然阿托伐他汀20 mg/d合用依折麥布使得患者LDL、TC水平達(dá)到阿托伐他汀40 mg/d治療后的水平，但合用依折麥布仍未增加患者骨密度，提示他汀治療后骨密度增加可能與血脂水平無關(guān)，而與他汀的劑量相關(guān)。這與國內(nèi)部分報道相似，研究者在使用辛伐他汀40 mg/d治療2個月［4］，和辛伐他汀20 mg/d治療6個月后均未能增加患者骨密度［5］，而使用辛伐他汀40 mg/d治療10個月則可增加骨密度［2］。因此，他汀治療的劑量和服藥時間均與其改變增加骨密度的相應(yīng)相關(guān)。

本研究中，通過觀察骨合成代謝指標(biāo)BGP和骨吸收代謝指標(biāo)DPD/Cr在各組治療后變化，發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀20 mg/d治療后可促進(jìn)BGP增高，但并未發(fā)現(xiàn)DPD/Cr降低，而阿托伐他汀40 mg/d治療后BGP增高，同時DPD/Cr降低。因此，推測他汀對骨合成和骨吸收的影響具有量效性，骨合成在較小劑量時即可被他汀促進(jìn)，而骨吸收的抑制則可能需更大劑量他汀治療。他汀類藥物增加骨密度的機(jī)制目前尚不完全清楚，但骨密度改變主要由骨合成和骨吸收平衡決定。綜合近來研究發(fā)現(xiàn)，考慮主要有兩方面可能途徑:①促進(jìn)成骨細(xì)胞合成。他汀可通過抑制Rho相關(guān)激酶的活性，促進(jìn)骨形成蛋白2和BGP的表達(dá)，并可通過促進(jìn)核結(jié)合因子α1的表達(dá)增加骨形成蛋白2活性［6］，從而減少骨髓基質(zhì)干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化，促進(jìn)其向成骨細(xì)胞分化，并進(jìn)一步誘導(dǎo)成骨細(xì)胞向骨細(xì)胞分化，促進(jìn)鈣鹽沉積及骨形成。他汀還可上調(diào)鈣周期蛋白表達(dá)，并通過激活絲裂原活化蛋白激酶途徑，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞增殖相關(guān)蛋白表達(dá)，促進(jìn)成骨細(xì)胞堿性磷酸酶合成及骨形成［7］。②抑制破骨細(xì)胞活性。他汀可通過直接抑制HMG-CoA還原酶，從而抑制甲狀旁腺激素所激發(fā)的破骨細(xì)胞骨吸收［8］。他汀可在不同位點阻斷甲羥戊酸途徑，從而抑制破骨前體細(xì)胞融合，并破壞破骨細(xì)胞肌動蛋白環(huán)，減弱破骨細(xì)胞的骨吸收功能［9］。另外，他汀可調(diào)節(jié)核因子(NF)-κB通路，抑制破骨細(xì)胞形成［10］。

總之，較大劑量阿托伐他汀具有促進(jìn)骨合成、抑制骨吸收和增加BMD的作用，且這一作用可能與他汀劑量相關(guān)，但此結(jié)論還有待大規(guī)模RCT研究驗證。

［1］Yamashita M，Otsuka F，Mukai T，et al.Simvastatin antagonizes tumor necrosis factor-alpha inhibition of bone morphogenetic proteins-2-induced osteoblast differentiation by regulating Smad signaling and Ras/Rho-mitogen-activated protein kinase pathway［J］.J Endocrinol，2008，196(5):601－613.

［2］李鐵軍，文華軍，丁中偉.辛伐他汀和吉非羅齊對高脂血癥伴骨量減少患者骨代謝和骨密度的影響［J］.局解手術(shù)學(xué)雜志，2011，20(1):57－59.

［3］Chuengsamarn S，Rattanamongkoulgul S，Suwanwalaikorn S，et al.Effects of statins vs.non-statin lipid-lowering therapy on bone formation and bone mineral density biomarkers in patients with hyperlipidemia［J］.Bone，2010，46(4):1011 －1015.

［4］張英男，朱曉琳，高 萍.辛伐他汀對血脂異常的男性患者骨轉(zhuǎn)化及骨密度的影響［J］.中國骨質(zhì)疏松雜志，2008，14(6):414 －415.

［5］丁躍有，蔣世峰，康 彬，等.辛伐他汀對老年高膽固醇血癥患者骨密度和骨轉(zhuǎn)換影響的研究［J］.中國老年學(xué)雜志，2009，29(2):457－459.

［6］王 娟，陽文琳，陳 雋.辛伐他汀對糖尿病大鼠骨組織BMP-2基因表達(dá)的影響［J］.中國老年學(xué)雜志，2009，29(7):834 －836.

［7］Wang X，Tokuda H，Hatakeyama D，et al.Mechanism of simvastatin on induction of heat shock protein in osteoblasts［J］.Arch Biochem Biophys，2003，415(l):6 －13.

［8］Staal A，F(xiàn)rith JC，F(xiàn)rench MH，et al.The ability of statins to inhibit bone resorption is directly related to their inhibitory effect on HMG-CoA reductase activity［J］.J Bone Miner Res，2003，18(1):88 －96.

［9］Montagnani A，Gonnelli S，Cepollaro C，et al.Effect of simvastatin treatment on bone mineral density and bone turnover in hypercholesterolemic postmenopausal women:a 1-year longitudinal study［J］.Bone，2003，32(4):427－433.

［10］Mendoza S，Noa M，Mas R，et al.Comparison of the effects of D-003，a mixture of high-molecular-weight aliphatic acids from sugarcane wax，and pravastatin on bones and osteoclast apoptosis of ovariectomized rats［J］.Drugs Exp Clin Res，2005，31(5 －6):181 －191.