何思略，張玉新 (廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院:.南方醫(yī)科大學(xué)臨床學(xué)院研究生隊(duì);.普通外科，廣州 5050)

胃癌5年生存率不高，且20%會(huì)發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移［1-3］，若單純行保守治療，發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的患者生存期只有6～8個(gè)月［4-6］。晚期胃癌患者由于腹膜轉(zhuǎn)移，血漿腹膜屏障的存在，傳統(tǒng)的全身靜脈化療效果不理想［7］。腹腔熱灌注治療，不僅可有效治療胃癌患者的惡性腹水，而且，在腹腔熱灌注化療后，胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者最高生存期可延長(zhǎng)達(dá)35個(gè)月［8］。然而，大部分胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者，其腫瘤轉(zhuǎn)移并不局限于腹腔。有部分患者出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移時(shí)已經(jīng)合并肺、骨和腦等臟器轉(zhuǎn)移，這些患者單純行腹腔熱灌注化療并不能獲益。本研究對(duì)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移合并其它臟器轉(zhuǎn)移的患者，行腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身靜脈化療和僅行全身靜脈化療的臨床療效進(jìn)行了回顧性分析研究，以探討腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身靜脈化療的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2011年9月至2013年9月收治的23例晚期胃癌患者，其中男10例，女13例;5例患者年齡超過(guò)65歲;13例患者伴有腹膜合并單臟器轉(zhuǎn)移，10例伴有腹膜合并多臟器轉(zhuǎn)移。所有患者的臨床診斷均經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)，并排除多發(fā)腫瘤或伴有較重基礎(chǔ)疾病可影響研究結(jié)果的情況，2組患者的一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。按照治療方法的不同將患者分為2組，均行常規(guī)的胃癌根治術(shù)，實(shí)驗(yàn)組10例，術(shù)中和術(shù)后接受腹腔熱灌注化療聯(lián)合術(shù)后全身靜脈化療;對(duì)照組13例，僅接受術(shù)后單純靜脈化療。

1.2 治療方法

23例患者均經(jīng)病理確診為胃癌，經(jīng)CT或者PET/CT證實(shí)伴有腹膜合并多臟器轉(zhuǎn)移。治療組術(shù)中在腹腔左右側(cè)膈下和盆腔2側(cè)，放置4條腹腔熱灌注管，分別作為進(jìn)、出水管。把循環(huán)器套管按要求安裝于體腔熱灌注機(jī)上(BR-TRG-I型體腔熱灌注治療系統(tǒng))，并將生理鹽水3 000～4 000 mL作為灌注液(根據(jù)患者腹腔容量確定)，設(shè)定治療溫度為43℃，灌注速度為400 mL/min，術(shù)中灌注1次，術(shù)后每日灌注1次，每次灌注時(shí)間為60 min，根據(jù)患者對(duì)腹腔熱灌注的反應(yīng)情況，可連續(xù)灌注3～5次。2組患者均采用行全身靜脈化療(按照美國(guó)國(guó)家癌癥綜合網(wǎng)推薦方案進(jìn)行化療，選用多西他賽加順鉑加5-氟尿嘧啶化療方案)。

1.3 觀察指標(biāo)

術(shù)后每月復(fù)查CEA、AFP等，必要時(shí)加做MRI或CT。定期復(fù)查血常規(guī)和肝腎功能等，按WHO抗癌藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，將不良反應(yīng)分為0～Ⅳ度。以治療過(guò)程中出現(xiàn)的最嚴(yán)重不良反應(yīng)及并發(fā)癥進(jìn)行分度，生存質(zhì)量應(yīng)用KPS評(píng)分。

1.4 隨訪和生存分析

2組患者進(jìn)行常規(guī)隨訪，患者死亡時(shí)隨訪終止。末次隨訪時(shí)間為2013年9月1日隨訪期間定期按上述化療方案化療。計(jì)算總生存期(overall survival，OS)、不良反應(yīng)及并發(fā)癥情況、生存質(zhì)量。KPS評(píng)分較治療前評(píng)分增多10分以上，即定為KPS評(píng)分較前改善。KPS評(píng)分減少、不變或增多在10分以下，定為病情無(wú)改善。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。2組之間計(jì)數(shù)資料的比較采用Fisher精確檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn);采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存情況的比較

中位隨訪時(shí)間為8個(gè)月，隨訪期內(nèi)2組患者有不同程度的疾病進(jìn)展。截至隨訪結(jié)束，2組生存率為0%。實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組總生存期較對(duì)照組延長(zhǎng)，P=0.003，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1)。

2.2 患者不良反應(yīng)和并發(fā)癥的比較

2組患者的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制和消化系統(tǒng)反應(yīng)(見(jiàn)表1)。實(shí)驗(yàn)組3例患者發(fā)生不完全性腸梗阻，均自行緩解;對(duì)照組1例患者出現(xiàn)藥物熱，1例患者發(fā)生再生障礙性貧血。2組之間的不良反應(yīng)和并發(fā)癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 患者生存質(zhì)量KPS評(píng)分的比較

實(shí)驗(yàn)組6例KPS評(píng)分較前改善，對(duì)照組5例KPS評(píng)分較前改善，2組生存質(zhì)量KPS評(píng)分沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.835)。

3 討論

胃癌嚴(yán)重威脅著人類(lèi)健康，全球每年約有876 000例新發(fā)病例和647 000例腫瘤相關(guān)死亡病例［1］，其發(fā)病率和病死率都很高，即使施行了手術(shù)治療，術(shù)后5年生存率仍然較低［7］。晚期胃癌患者的生存質(zhì)量較差，若再合并有癌腫腹膜和肝腦等臟器轉(zhuǎn)移，不僅其生存質(zhì)量會(huì)更加低下，而且生存期也會(huì)明顯縮短，一般僅為6個(gè)月左右［4］。改善這部分患者的生存質(zhì)量和延長(zhǎng)其生存期，具有重要的臨床意義。

圖1 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組總生存期OS的對(duì)比

表1 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組常見(jiàn)不良反應(yīng)及并發(fā)癥的比較［例(%)］

對(duì)于晚期胃癌的腹膜轉(zhuǎn)移，傳統(tǒng)的全身靜脈化療的療效并不理想［9］。因此，對(duì)于肝、腦、骨和肺等臟器轉(zhuǎn)移的治療作用，也是十分有限的。腹腔熱灌注化療，雖然僅為腹腔局部治療，對(duì)遠(yuǎn)處其它臟器轉(zhuǎn)移的作用有限，但是對(duì)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移及其惡性腹水，卻有良好的療效［10-11］，對(duì)于合并有腹膜和肝腦轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者，理想的治療措施應(yīng)該是以達(dá)到控制腹膜轉(zhuǎn)移和肝腦等臟器轉(zhuǎn)移，從而改善患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期為目的。

對(duì)合并有腹膜和肝腦轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者進(jìn)行腹腔熱灌注治療，就是采用體腔熱灌注治療系統(tǒng)，將含有化療藥品的灌注液或單純生理鹽水，加熱至一定溫度后，通過(guò)腹腔內(nèi)預(yù)置的腹腔熱灌注治療系統(tǒng)的進(jìn)、出水管道，進(jìn)行腹腔內(nèi)循環(huán)灌注，以清除腹腔內(nèi)的游離癌細(xì)胞，殺滅微小病灶，治療惡性腹水。特別是對(duì)癌性的惡性腹水具有十分顯著的療效，對(duì)提高這些患者的生存質(zhì)量有重要意義。

據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，惡性腹水患者在行腹腔熱灌注治療后，雖然原發(fā)腫瘤依然存在，甚至進(jìn)一步發(fā)展，但是其惡性腹水卻明顯減少乃至消失，甚至在惡性腹水消失后，直至腫瘤進(jìn)展至患者死亡時(shí)，惡性腹水也并無(wú)復(fù)發(fā)。盡管其確切機(jī)制尚未完全明了，但其對(duì)惡性腹水的良好治療作用，已經(jīng)顯現(xiàn)出來(lái)了。

對(duì)合并腹膜和肝腦轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者進(jìn)行單純?nèi)砘煟瑢?duì)殺滅除腹腔以外的腫瘤病灶及游離于血液中的腫瘤細(xì)胞有重要作用，有助于抑制轉(zhuǎn)移腫瘤病灶的進(jìn)展和減緩病情的發(fā)展，改善由此引起的相關(guān)臨床癥狀，是合并腹膜和肝腦轉(zhuǎn)移晚期胃癌患者的重要治療措施，能夠改善胃癌患者的生存期［12］，但是對(duì)惡性腹水的控制作用有限。腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身靜脈化療，是當(dāng)前治療這類(lèi)患者較為理想的治療措施。腹腔熱灌注化療的本質(zhì)是熱療與化療聯(lián)合，發(fā)揮協(xié)同互補(bǔ)的治療作用，其作用機(jī)理為:①通過(guò)熱動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，加快化療藥物與腫瘤細(xì)胞的作用，提高了化療的敏感性，同時(shí)，也增加了其對(duì)化療藥物的通透性，使更多的化療藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。例如在43℃下，癌細(xì)胞對(duì)絲裂霉素C的攝取量可增加至78%，藥物的細(xì)胞毒作用也從30%提高至50%［13］。②加熱可促進(jìn)鉑類(lèi)等化療藥物與腫瘤細(xì)胞DNA發(fā)生交聯(lián)，提高了化療藥物的殺傷力。③溫?zé)嶂委熆梢种艱NA修復(fù)酶的活性，抑制化療后的細(xì)胞損傷修復(fù)的機(jī)制，達(dá)到鞏固化療效果的目的。

相關(guān)臨床研究表明:全身靜脈化療聯(lián)合腹腔熱灌注化療比單純?nèi)盱o脈化療的中位生存時(shí)間要明顯延長(zhǎng)［14-16］。然而，上述研究均只對(duì)晚期胃癌合并腹腔轉(zhuǎn)移或合并臟器轉(zhuǎn)移的分層研究，但對(duì)同時(shí)存在腹腔轉(zhuǎn)移合并多臟器轉(zhuǎn)移，是否還能從腹腔熱灌注化療中獲益的研究甚少。本研究通過(guò)20例合并腹腔轉(zhuǎn)移和肝腦轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者，腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身靜脈化療臨床療效的觀察，初步結(jié)果顯示:腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身靜脈化療組的KPS評(píng)分改善率達(dá)60%，而單純?nèi)盱o脈化療的組的KPS評(píng)分改善率僅20%，前組較后組的生存期也顯著延長(zhǎng)，說(shuō)明腹腔轉(zhuǎn)移合并肝腦等臟器轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者，仍能從腹腔熱灌注化療中獲益。

2組不良反應(yīng)與并發(fā)癥的發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，結(jié)果表明:雖然腹腔熱灌注治療過(guò)程中，腹腔的腹膜及腹腔內(nèi)臟器的血管床，可吸收熱灌注液的大量熱量，而引起患者體溫升高等不良反應(yīng)，但是并沒(méi)有加重腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身靜脈化療的不良反應(yīng)和并發(fā)癥，單純或聯(lián)合化療這兩種治療方法的不良反應(yīng)和并發(fā)癥沒(méi)有疊加效應(yīng)，說(shuō)明腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身靜脈化療的臨床應(yīng)用是合理安全的。

隨著腹腔熱灌注化療這項(xiàng)技術(shù)的臨床廣泛開(kāi)展，其安全問(wèn)題也逐漸受到了臨床的高度關(guān)注。腹腔熱灌注化療，除了腹腔化療的骨髓抑制、腹腔感染和粘連性腸梗阻等并發(fā)癥外，腹腔熱灌注治療，還對(duì)患者的呼吸、循環(huán)等系統(tǒng)也有影響，因此，在腹腔熱灌注化療過(guò)程中，要有床旁生命監(jiān)護(hù)儀檢測(cè)，必要的鎮(zhèn)靜、止痛和吸氧、退熱等措施，以確保治療的安全。我們相信隨著這項(xiàng)技術(shù)的日漸成熟和臨床治療經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，上述不良反應(yīng)及并發(fā)癥的發(fā)生率一定會(huì)逐漸降低。

惡性腫瘤的療效評(píng)價(jià)是一個(gè)綜合性的復(fù)雜而長(zhǎng)期的任務(wù)，本研究由于入選病例數(shù)不足，并且是單中心的回顧性研究，臨床療效觀察的初步結(jié)果難免存在片面和錯(cuò)誤之處，所得結(jié)論尚待今后大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究，去進(jìn)一步論證、完善或修正。

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