曾紅學(xué)+++張才友+++謝傳華+等

[摘要] 目的 觀察參麥注射液聯(lián)合培美曲塞（PEM）及奈達(dá)鉑（NDP）治療晚期肺腺癌的臨床效果。 方法 將62例晚期肺腺癌患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組30 例，接受PEM及NDP化療方案治療，化療過程中配合參麥注射液靜脈滴注；對(duì)照組32 例，給予PEM及NDP方案化療。PEM 500 mg/m2靜脈滴入，>10 min，第1天；NDP 80 mg/m2靜脈滴入，第1天，21 d為1個(gè)化療周期。2個(gè)周期化療后評(píng)價(jià)患者的生存質(zhì)量、臨床療效及不良反應(yīng)，隨訪1年。 結(jié)果 治療組的生存質(zhì)量評(píng)分改善73.3%，明顯高于對(duì)照組的46.9%（P<0.05）。治療組的有效率為53.3%，明顯高于對(duì)照組的28.1%（P<0.05）。治療組的1 年生存率為63.3%，明顯高于對(duì)照組的37.5%（P<0.05）。治療組患者出現(xiàn)貧血、白細(xì)胞下降、血小板減低的概率低于對(duì)照組（P<0.05）。 結(jié)論 參麥注射液聯(lián)合PEM及NDP方案治療晚期肺腺癌安全、有效，對(duì)改善生存質(zhì)量、提高近期療效及保護(hù)骨髓功能具有重要作用。

[關(guān)鍵詞] 參麥注射液；培美曲塞；奈達(dá)鉑；肺腺癌

[中圖分類號(hào)] R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2014）08（c）-0120-04

腺癌是非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），約占臨床所見肺癌的1/2，是最常見的組織學(xué)類型[1]，大部分肺腺癌患者確診時(shí)已屬晚期，手術(shù)切除機(jī)會(huì)渺茫，化放療成為其治療的不二選擇手段[2]。培美曲塞（PEM）聯(lián)合鉑類治療晚期肺腺癌可以取得一定療效，已逐步從二線治療方案轉(zhuǎn)為一線治療方案[3]。參麥注射液由中醫(yī)經(jīng)典方劑生脈飲經(jīng)現(xiàn)代制劑工藝加工而成，全方共奏益氣固脫，養(yǎng)陰生津之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究均證實(shí)參麥注射液具有激活和增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，聯(lián)合化療藥物使用時(shí)可增強(qiáng)抗癌藥物化療作用，減輕放化療藥物毒性的反應(yīng)。贛州市腫瘤醫(yī)院化療科予以參麥注射液聯(lián)合PEM及奈達(dá)鉑（NDP）治療晚期肺腺癌，取得較好效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

①經(jīng)組織學(xué)或者細(xì)胞學(xué)及影像學(xué)[4]等臨床資料證實(shí)為手術(shù)禁忌證的晚期肺腺癌患者；②為初次確診患者，無前期化放療病史；③可測(cè)量的腫瘤客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)；④骨髓造血功能及肝腎功能基本正常；⑤預(yù)期生存期>12周；⑥KPS評(píng)分≥70分。

1.3 治療方案

治療組接受PEM（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司）及NDP化療方案治療，化療過程中配合參麥注射液（國(guó)藥四川升和制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051288）靜脈滴注；對(duì)照組給予PEM及NDP方案化療。PEM 500 mg/m2，靜脈滴入，第1天，治療前1 周開始口服葉酸片400 μg/d，維持至治療結(jié)束后21 d；治療前1 周肌內(nèi)注射維生素B12 1000 μg，1次/d；治療前1 天、治療當(dāng)日和治療第2天口服地塞米松3.75 mg，2 次/d；NDP 80.0 mg/m2加入生理鹽水250 ml中靜脈滴入，第1天；治療組化療開始時(shí)加用參麥注射液100 ml配伍5%葡萄糖注射液500 ml中，靜脈滴注，1次/d，連用10～15 d。每3周為1 個(gè)周期。每天靜滴化療藥物前給予5-HT3受體拮抗劑止吐，化療過程中依據(jù)白細(xì)胞下降水平給予粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF），如出現(xiàn)與白細(xì)胞下降水平明顯相關(guān)的并發(fā)癥則給予相應(yīng)的對(duì)癥處理。2 個(gè)治療周期后行全身檢查，如疾病控制則繼續(xù)維持原方案治療；如疾病進(jìn)展則停止化療或者改用其他治療方案，化療4～6個(gè)周期。

1.4 療效評(píng)定和毒性分級(jí)

在化療前及每2個(gè)周期化療后行以下檢查評(píng)估療效：KPS評(píng)分、身體質(zhì)量、身高、全身常規(guī)檢查、血細(xì)胞分析、血生化檢查、心電圖及影像學(xué)檢查，并登記腫瘤病灶測(cè)量結(jié)果。近期療效評(píng)定：依據(jù)WHO實(shí)體腫瘤客觀判定標(biāo)準(zhǔn)[5]，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、無變化（no change，NC）、進(jìn)展（progressive disease，PD）。按照RECIST療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)分為CR、PR、SD和PD；CR+PR計(jì)為有效率（RR），CR+PR+SD 計(jì)為腫瘤控制率（TGCR）?；熀髾z查血細(xì)胞分析、血液生化檢測(cè)、心電圖及全身狀況檢查?；熕幬锒拘苑旨?jí)根據(jù)WHO抗腫瘤藥物急性與亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估，分成0～Ⅳ級(jí)。根據(jù)KPS評(píng)分和癌癥治療功能評(píng)價(jià)系統(tǒng)-肺癌（FACT-L）第4版進(jìn)行生存質(zhì)量評(píng)估，如治療后計(jì)分增加≥10 分者為改善，減少≥10 分者為降低，兩者之間為穩(wěn)定[6]。

1.5 隨訪

生存期從確診治療開始至死亡或末次隨訪時(shí)間，隨訪截至2013年6月30日。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS19.0進(jìn)行數(shù)據(jù)整理，用壽命表法計(jì)算生存率，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組生存質(zhì)量的比較

2.2 兩組患者療效、1 年生存率的比較

治療結(jié)束后2 個(gè)月，治療組CR 3例（10.0%），PR 13 例（43.3%）；對(duì)照組CR 1例（3.1%），PR 8 例（25.0%），治療組的有效率為53.3%，明顯高于對(duì)照組的28.1%（P=0.0241）。隨訪至1 年，治療組的生存率為63.3%（19/30），對(duì)照組為37.5%（12/32），兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0437）。

2.3 兩組毒副反應(yīng)情況的比較

兩組的毒副反應(yīng)主要為胃腸道毒性反應(yīng)（食欲下降、惡心、嘔吐）、骨髓抑制（白細(xì)胞降低、血小板減少、貧血）。治療組的毒副反應(yīng)分度為Ⅰ、Ⅱ級(jí)，未出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ級(jí)毒副反應(yīng)。治療組的白細(xì)胞降低、血小板減少、貧血發(fā)生率均低于對(duì)照組（P<0.05）（表3）。endprint

3 討論

腫瘤流行病學(xué)研究顯示，肺癌為我國(guó)最常見的惡性腫瘤，居我國(guó)腫瘤死亡原因首位，肺癌的發(fā)病率和病死率，均占惡性腫瘤首位，治療晚期NSCLC 的一線標(biāo)準(zhǔn)方案為含鉑的兩藥聯(lián)合化療方案，其中，使用最為廣泛的方案是吉西他濱聯(lián)合DDP，而PEM或多西他賽則是標(biāo)準(zhǔn)的二線化療方案。Scagliotti等[3]的一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究證實(shí)，PEM用于化療肺腺癌患者的療效優(yōu)于吉西他濱[7]。PEM作為晚期NSCLC中臨床一線化療藥物，毒性反應(yīng)輕，效果好，已批準(zhǔn)PEM聯(lián)合DDP為治療非鱗癌NSCLC 的一線化療方案。

PEM是一種在結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團(tuán)的新的多靶點(diǎn)抗葉酸制劑，通過干擾細(xì)胞復(fù)制過程中葉酸代謝途徑的多個(gè)靶點(diǎn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。體外研究顯示，PEM通過破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)，能明顯抑制胸苷酸合成酶（TS）、甘氨酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶（GARFT）和二氫葉酸還原酶（DHFR）等重要的葉酸依賴性輔酶的活性，抑制生物合成嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷，影響腫瘤細(xì)胞DNA和RNA的生物再合成過程，抑制腫瘤細(xì)胞增殖[3]。NDP為第二代鉑類抗癌藥，其療效與順鉑相當(dāng)，對(duì)多種實(shí)體腫瘤包括頭頸部腫瘤、食管癌、肺癌等均有良好效果。對(duì)于鉑類耐藥的NSCLC 患者，應(yīng)用奈達(dá)鉑單藥救援化療，仍有17%的有效率[8]。

參麥注射液由中醫(yī)經(jīng)典方劑生脈飲經(jīng)現(xiàn)代制劑加工而成，全方共奏益氣固脫，養(yǎng)陰生津之功效。參麥注射液中含有的人參皂苷、麥冬皂苷、人參多糖及麥冬多糖等有效成分具有抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)骨髓中粒系、紅系、巨核系細(xì)胞增殖分化的作用；并且可以提高腫瘤患者的免疫功能，與化療藥物合用時(shí)，有一定增效作用，可以大大改善腫瘤患者的生存質(zhì)量并能減輕化療藥物所引起的毒性反應(yīng)[9-11]。參麥注射液能增強(qiáng)腫瘤患者免疫功能，可以提高化療過程中的T 細(xì)胞亞群和NK 細(xì)胞水平，增強(qiáng)腫瘤患者的細(xì)胞免疫功能[12-15]。陳江等[16]的研究證實(shí)，NSCLC患者化療中配合參麥注射液能顯著減輕化療引起的骨髓抑制，而且化療的完成率明顯提高。

本研究結(jié)果顯示，治療組的生存質(zhì)量評(píng)分改善73.3%，明顯高于對(duì)照組的46.9%，隨訪至1 年，治療組的生存率為63.3%，明顯高于對(duì)照組的37.5%；治療組的毒性反應(yīng)主要是Ⅰ、Ⅱ級(jí)，未出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ級(jí)毒性反應(yīng)，治療組白細(xì)胞下降、血小板下降、貧血的發(fā)生率也顯著低于對(duì)照組，表明治療組患者在化療中應(yīng)用參麥注射液后的生存質(zhì)量顯著改善，近期療效明顯提高，骨髓抑制的發(fā)生率和骨髓抑制程度顯著下降，但是，參麥注射液在晚期肺癌化療中的遠(yuǎn)期療效如何，仍需在臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證，以為臨床治療提供參考。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Travis WD，Brambilla E，Noguchi M，et al.International association for the study of lung cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma[J].J Thorac Oncol，2011，6（2）：244-285.

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[10] 余健，辛艷飛，宣堯仙.參麥注射液藥理作用的物質(zhì)基礎(chǔ)研究進(jìn)展[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2013，32（4）： 497-500.

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[13] 肖昭元.參麥注射液防治化療毒副反應(yīng)臨床觀察[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2010，5（28）：165-166.

[14] 余霞.參麥注射液對(duì)早期子宮頸癌手術(shù)患者免疫功能的影響[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2010，16（5）：218-219. [15] 朱伯揚(yáng)，唐廣明，史清華.參麥注射液在肺癌綜合治療中的臨床價(jià)值[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2010，17（17）：58-59.

[16] 陳江，朱黎明.參麥注射液對(duì)非小細(xì)胞性肺癌化療患者骨髓造血功能保護(hù)作用的研究[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2011，5（1）：146-147.

（收稿日期：2014-06-10 本文編輯：許俊琴）endprint

3 討論

腫瘤流行病學(xué)研究顯示，肺癌為我國(guó)最常見的惡性腫瘤，居我國(guó)腫瘤死亡原因首位，肺癌的發(fā)病率和病死率，均占惡性腫瘤首位，治療晚期NSCLC 的一線標(biāo)準(zhǔn)方案為含鉑的兩藥聯(lián)合化療方案，其中，使用最為廣泛的方案是吉西他濱聯(lián)合DDP，而PEM或多西他賽則是標(biāo)準(zhǔn)的二線化療方案。Scagliotti等[3]的一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究證實(shí)，PEM用于化療肺腺癌患者的療效優(yōu)于吉西他濱[7]。PEM作為晚期NSCLC中臨床一線化療藥物，毒性反應(yīng)輕，效果好，已批準(zhǔn)PEM聯(lián)合DDP為治療非鱗癌NSCLC 的一線化療方案。

PEM是一種在結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團(tuán)的新的多靶點(diǎn)抗葉酸制劑，通過干擾細(xì)胞復(fù)制過程中葉酸代謝途徑的多個(gè)靶點(diǎn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。體外研究顯示，PEM通過破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)，能明顯抑制胸苷酸合成酶（TS）、甘氨酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶（GARFT）和二氫葉酸還原酶（DHFR）等重要的葉酸依賴性輔酶的活性，抑制生物合成嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷，影響腫瘤細(xì)胞DNA和RNA的生物再合成過程，抑制腫瘤細(xì)胞增殖[3]。NDP為第二代鉑類抗癌藥，其療效與順鉑相當(dāng)，對(duì)多種實(shí)體腫瘤包括頭頸部腫瘤、食管癌、肺癌等均有良好效果。對(duì)于鉑類耐藥的NSCLC 患者，應(yīng)用奈達(dá)鉑單藥救援化療，仍有17%的有效率[8]。

參麥注射液由中醫(yī)經(jīng)典方劑生脈飲經(jīng)現(xiàn)代制劑加工而成，全方共奏益氣固脫，養(yǎng)陰生津之功效。參麥注射液中含有的人參皂苷、麥冬皂苷、人參多糖及麥冬多糖等有效成分具有抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)骨髓中粒系、紅系、巨核系細(xì)胞增殖分化的作用；并且可以提高腫瘤患者的免疫功能，與化療藥物合用時(shí)，有一定增效作用，可以大大改善腫瘤患者的生存質(zhì)量并能減輕化療藥物所引起的毒性反應(yīng)[9-11]。參麥注射液能增強(qiáng)腫瘤患者免疫功能，可以提高化療過程中的T 細(xì)胞亞群和NK 細(xì)胞水平，增強(qiáng)腫瘤患者的細(xì)胞免疫功能[12-15]。陳江等[16]的研究證實(shí)，NSCLC患者化療中配合參麥注射液能顯著減輕化療引起的骨髓抑制，而且化療的完成率明顯提高。

本研究結(jié)果顯示，治療組的生存質(zhì)量評(píng)分改善73.3%，明顯高于對(duì)照組的46.9%，隨訪至1 年，治療組的生存率為63.3%，明顯高于對(duì)照組的37.5%；治療組的毒性反應(yīng)主要是Ⅰ、Ⅱ級(jí)，未出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ級(jí)毒性反應(yīng)，治療組白細(xì)胞下降、血小板下降、貧血的發(fā)生率也顯著低于對(duì)照組，表明治療組患者在化療中應(yīng)用參麥注射液后的生存質(zhì)量顯著改善，近期療效明顯提高，骨髓抑制的發(fā)生率和骨髓抑制程度顯著下降，但是，參麥注射液在晚期肺癌化療中的遠(yuǎn)期療效如何，仍需在臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證，以為臨床治療提供參考。

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[4] 齊守良，司廣磊，岳勇，等.基于胸部CT圖像的肺結(jié)節(jié)分割[J].北京生物醫(yī)學(xué)工程，2014，33（1）：29-34，40.

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[8] FukudaM，Shinkai T，Eguchi K，et al.PhaseⅡstudy of （glycolate-O，O′） diam inep latinum （Ⅱ），a novel platinum complex in the treatment of non small lung cancer[J].Cancer Chemother Phamacol，1990，26（6）：393-396.

[9] 運(yùn)乃茹.參麥注射液藥理及臨床研究進(jìn)展[J].河北中醫(yī)，2011，33（8）：1253-1255.

[10] 余健，辛艷飛，宣堯仙.參麥注射液藥理作用的物質(zhì)基礎(chǔ)研究進(jìn)展[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2013，32（4）： 497-500.

[11] 高潔，戴功.參麥注射液防治奧沙利鉑化療所致毒性臨床研究[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2012，19（13）：44-47.

[12] 楊邵瑜，潘月龍，陳雪琴，等.參麥注射液治療癌癥相關(guān)性乏力的臨床觀察[J].腫瘤學(xué)雜志，2008，14（11）：936-937.

[13] 肖昭元.參麥注射液防治化療毒副反應(yīng)臨床觀察[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2010，5（28）：165-166.

[14] 余霞.參麥注射液對(duì)早期子宮頸癌手術(shù)患者免疫功能的影響[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2010，16（5）：218-219. [15] 朱伯揚(yáng)，唐廣明，史清華.參麥注射液在肺癌綜合治療中的臨床價(jià)值[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2010，17（17）：58-59.

[16] 陳江，朱黎明.參麥注射液對(duì)非小細(xì)胞性肺癌化療患者骨髓造血功能保護(hù)作用的研究[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2011，5（1）：146-147.

（收稿日期：2014-06-10 本文編輯：許俊琴）endprint

3 討論

腫瘤流行病學(xué)研究顯示，肺癌為我國(guó)最常見的惡性腫瘤，居我國(guó)腫瘤死亡原因首位，肺癌的發(fā)病率和病死率，均占惡性腫瘤首位，治療晚期NSCLC 的一線標(biāo)準(zhǔn)方案為含鉑的兩藥聯(lián)合化療方案，其中，使用最為廣泛的方案是吉西他濱聯(lián)合DDP，而PEM或多西他賽則是標(biāo)準(zhǔn)的二線化療方案。Scagliotti等[3]的一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究證實(shí)，PEM用于化療肺腺癌患者的療效優(yōu)于吉西他濱[7]。PEM作為晚期NSCLC中臨床一線化療藥物，毒性反應(yīng)輕，效果好，已批準(zhǔn)PEM聯(lián)合DDP為治療非鱗癌NSCLC 的一線化療方案。

PEM是一種在結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團(tuán)的新的多靶點(diǎn)抗葉酸制劑，通過干擾細(xì)胞復(fù)制過程中葉酸代謝途徑的多個(gè)靶點(diǎn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。體外研究顯示，PEM通過破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)，能明顯抑制胸苷酸合成酶（TS）、甘氨酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶（GARFT）和二氫葉酸還原酶（DHFR）等重要的葉酸依賴性輔酶的活性，抑制生物合成嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷，影響腫瘤細(xì)胞DNA和RNA的生物再合成過程，抑制腫瘤細(xì)胞增殖[3]。NDP為第二代鉑類抗癌藥，其療效與順鉑相當(dāng)，對(duì)多種實(shí)體腫瘤包括頭頸部腫瘤、食管癌、肺癌等均有良好效果。對(duì)于鉑類耐藥的NSCLC 患者，應(yīng)用奈達(dá)鉑單藥救援化療，仍有17%的有效率[8]。

參麥注射液由中醫(yī)經(jīng)典方劑生脈飲經(jīng)現(xiàn)代制劑加工而成，全方共奏益氣固脫，養(yǎng)陰生津之功效。參麥注射液中含有的人參皂苷、麥冬皂苷、人參多糖及麥冬多糖等有效成分具有抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)骨髓中粒系、紅系、巨核系細(xì)胞增殖分化的作用；并且可以提高腫瘤患者的免疫功能，與化療藥物合用時(shí)，有一定增效作用，可以大大改善腫瘤患者的生存質(zhì)量并能減輕化療藥物所引起的毒性反應(yīng)[9-11]。參麥注射液能增強(qiáng)腫瘤患者免疫功能，可以提高化療過程中的T 細(xì)胞亞群和NK 細(xì)胞水平，增強(qiáng)腫瘤患者的細(xì)胞免疫功能[12-15]。陳江等[16]的研究證實(shí)，NSCLC患者化療中配合參麥注射液能顯著減輕化療引起的骨髓抑制，而且化療的完成率明顯提高。

本研究結(jié)果顯示，治療組的生存質(zhì)量評(píng)分改善73.3%，明顯高于對(duì)照組的46.9%，隨訪至1 年，治療組的生存率為63.3%，明顯高于對(duì)照組的37.5%；治療組的毒性反應(yīng)主要是Ⅰ、Ⅱ級(jí)，未出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ級(jí)毒性反應(yīng)，治療組白細(xì)胞下降、血小板下降、貧血的發(fā)生率也顯著低于對(duì)照組，表明治療組患者在化療中應(yīng)用參麥注射液后的生存質(zhì)量顯著改善，近期療效明顯提高，骨髓抑制的發(fā)生率和骨髓抑制程度顯著下降，但是，參麥注射液在晚期肺癌化療中的遠(yuǎn)期療效如何，仍需在臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證，以為臨床治療提供參考。

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（收稿日期：2014-06-10 本文編輯：許俊琴）endprint