錢福永　邵牧民　王玉梅

【摘要】 目的：探討乳腺大汗腺癌（AC）的臨床和病理學(xué)特征。方法：篩選出的8例乳腺大汗腺癌進(jìn)行臨床病理分析，采用過碘酸雪夫（PAS）、阿辛藍(lán)（AB）染色及免疫組織化學(xué)A-P法檢測GCDFP-15、Mucin-1、Ki-67、雄激素受體（Androgen receptor，AR）、雌激素受體（estrogen receptor， ER）、C-erbB-2。結(jié)果：8例均發(fā)生于中老年女性，因發(fā)現(xiàn)乳房包塊就診。組織學(xué)8例均為高級核，其中大汗腺導(dǎo)管原位癌（ADCIS）1例，ADCIS伴浸潤性大汗腺癌（IAC）5例，IAC伴非大汗腺型DCIS灶2例。鏡下主要有2種形態(tài)：A型，胞質(zhì)嗜伊紅染的粗顆粒狀；B型，胞質(zhì)淡染，呈細(xì)粉塵顆粒狀，如毛玻璃樣。8例AC的PAS染色陽性，AB染色在ADCIS陰性，在IAC可有50%細(xì)胞陽性，并同時(shí)表達(dá)GCDPF-15，AR，Mucin-1及Ki-67；除1例外，ER均不表達(dá)。結(jié)論：乳腺大汗腺癌的臨床表現(xiàn)和大體形態(tài)與非乳腺大汗腺癌相似，多發(fā)生于單側(cè)并且多數(shù)伴有同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)后較好。其診斷主要依靠病理：（1）特征性的AC型細(xì)胞；（2）GCDPF-15陽性率高；（3）AR陽性率高，ER陽性率低。

【關(guān)鍵詞】 乳腺腫瘤； 大汗腺癌； 免疫組織化學(xué)； 雄激素受體

【Abstract】 Objective： To investigate the clinicopathological features and the immunohistochemica phenotype of apocrine carcinoma （AC） of breast. Method： The clinical and pathologic features of 8 cases with AC in breast were investigated. Periodic-acid-Schiff （PAS）， alcian-blue staining were performed. The immunohistochemical study was performed by a panel of antibodies including gross cystic disease fluid protein 15（GCDFP-15）， Mucin-1， AR， ER， c-erb-2 and Ki-67. Result： All 8 cases occurred in middle to old age female patients， complaining of mass in breast. Histologically， 8 cases of apocrine carcinomas with high nuclear grade were confirmed， including 1 ADCIS， 5ADCIS with IAC and 2 IAC. Two types of AC cells were noted according to the morphologic of cytoplasm： A type， neoplastic cells with copious， granular eosinophilic cytoplasm； B type， carcinoma cells with finely granular pale cytoplasm， like frosting glass. AC cells of 8 cases showed positivity for PAS， AB was negative in ADCIS and 50% positivity in IAC. 8 cases expressed GCDFP-15， AR， Mucin-1， Ki-67， all but 1 case was negative for ER. Conclusions： The clinic features of AC is similar to non-AC， frequency in unilateral and lymph node metastases in ipsilateral armpit， same prognosis with other types of breast carcinoma. Diagnosis of AC mainly depend on pathology： （1） Morphologicly， cells possessed of apocrine carcinoma features. （2） The positivity rate of GCDFP-15 is high. （3） The positivity rate of AR is high but low incident rate of positive ER.

【Key words】 Mammary carcinoma； Apocrine carcinoma； Immunohistochemistry； Androgen receptor

First-authors address： The Affiliated Shenzhen the Third Peoples Hospital of Guangdong Medical College， Shenzhen 518000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2014.22.001

大汗腺乳腺癌是浸潤性導(dǎo)管癌的一種罕見的亞型，國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道約占乳腺癌的0.3%～1%[1]。本院近年診治8例乳腺大汗腺癌（apocrine carcinoma， AC），均經(jīng)病理診斷證實(shí)，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行臨床、病理及免疫組織化學(xué)觀察以探討其特征及預(yù)后。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料 復(fù)習(xí)1997-2003年安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科1562例乳腺癌檔案切片，篩選出HE形態(tài)擬為AC的8例標(biāo)本進(jìn)行形態(tài)學(xué)和免疫組化檢查，均為女性，平均年齡（49.0±13.1）歲；部位：左乳3例，右乳5例；腫塊直徑1.5～5 cm。

1.2 病理檢查 所有組織均為4%甲醛固定和石蠟包埋，常規(guī)制片，其中3 μm不涂膠切片行HE，過碘酸雪夫（PAS）和阿辛藍(lán)（AB）染色，免疫組織化學(xué)標(biāo)記采用S-P法，所用一抗為鼠抗人GCDFP-15、Mucin-1、Ki-67、AR、ER、c-erbB-2單克隆抗體，均購自北京中山生物技術(shù)有限公司，以PBS代替一抗做陰性對照。

1.3 結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn) 免疫標(biāo)志物陽性表達(dá)的判斷遵循細(xì)胞定位原則，以細(xì)胞相應(yīng)部位出現(xiàn)黃棕色反應(yīng)為陽性，根據(jù)顯色強(qiáng)度及陽性細(xì)胞數(shù)兩項(xiàng)指標(biāo)判斷陽性等級。著色強(qiáng)度從無到有、由淺（黃色）至深（黃棕色）分為4個等級，即-、+、++、+++，并相應(yīng)計(jì)分0、1、2、3；陽性細(xì)胞數(shù)由無到有，由少至多分為4個等級，即0、<10%、10%～75%、>75%，并分別計(jì)分0、1、2、3。將兩項(xiàng)計(jì)分相加，確定0分為陰性、2分弱陽性、3～4分中等陽性、5～6分強(qiáng)陽性。

2 結(jié)果

2.1 組織學(xué)檢查 8例AC中大汗腺導(dǎo)管原位癌（aporine ductal carcinoma in situ， ACDIS）1例（圖1），ADCIS伴浸潤性AC（invasive aporine carcinoma， IAC）5例（圖2），IAC伴非大汗腺型DCIS灶2例（圖3）。AC的細(xì)胞學(xué)特征：（1）細(xì)胞大，多角形或不規(guī)則，胞界清楚。（2）胞質(zhì)豐富，鏡下主要有兩種形態(tài)：A型，胞質(zhì)嗜伊紅染的粗顆粒狀（A型-圖1）；B型，胞質(zhì)淡染，呈細(xì)粉塵顆粒狀，如毛玻璃樣（B型-圖3）。（3）胞核大，直徑15～22 μm，平均19 μm，核仁多見，1個或2個以上，多數(shù)偏大，平均直徑5.5 μm；染色質(zhì)細(xì)，核常呈泡狀，核分裂象2～6個/10HPF。4例均見腫瘤性凝固性壞死。

2.2 組化染色 AB/PAS染色，總體陽性率低，PAS紅色細(xì)顆粒在腔內(nèi)頂突的胞質(zhì)內(nèi)可見；而AB在鈣化或壞死、分泌物內(nèi)陽性明顯，在小葉腺泡及導(dǎo)管上皮篩狀增生的篩孔內(nèi)偶見表達(dá)。

2.3 免疫表型 GCDFP-15：均陽性，棕黃色顆粒彌漫分布于胞質(zhì)內(nèi)，多數(shù)不再顯示極性分布。胞質(zhì)顯色與HE形態(tài)相對應(yīng)，分別呈粗顆粒狀（A型，圖4）、細(xì)粉塵狀（B型，圖5）。陽性表達(dá)呈異質(zhì)性，不僅強(qiáng)弱有異，甚至陽性與陰性雜交，尤以B型明星。IAC細(xì)胞內(nèi)可見核旁區(qū)強(qiáng)陽性。Mucin-1：均胞質(zhì)陽性，其強(qiáng)度及陽性細(xì)胞數(shù)均高于GCDFP-15（圖6）。AR：均核陽性，陽性強(qiáng)度及陽性細(xì)胞數(shù)不等，一般以中度以上顯色，陽性細(xì)胞數(shù)分別為326，408，490，375/1000（圖7）。ER：7例陰性，1例弱陽性，核呈棕黃色，陽性細(xì)胞與AR不重疊。Ki-67：8例均陽性，核呈棕黃色（圖8），陽性細(xì)胞數(shù)分別為300，955，500，500/1000。C-erbB-2：7例中度膜陽性，1例陰性。

3 討論

乳腺大汗腺癌是主要由大汗腺（頂泌汗腺）型細(xì)胞構(gòu)成的惡性腫瘤，較少見，約占乳腺癌的0.3%～1%，并占外科手術(shù)例數(shù)的5/10萬[1]。本病可發(fā)生于24～86歲婦女，約2/3者腫瘤位于左側(cè)或右側(cè)乳腺外上象限，多為單側(cè)性，多數(shù)伴有同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[2-4]。乳腺大汗腺癌的臨床表現(xiàn)和眼觀形態(tài)與非大汗腺癌相似，不同點(diǎn)在于它們的細(xì)胞學(xué)形態(tài)，細(xì)胞學(xué)特點(diǎn)是典型的大汗腺功能，即有豐富的的嗜酸性顆粒狀胞漿和突出的多個核仁[4-6]。Japaze等[7]最近定義了乳腺AC的組織病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，屬于大汗腺腫瘤的中間群，成為一種獨(dú)特的臨床病理實(shí)體。AC比高級別非特殊型浸潤性導(dǎo)管癌的侵襲性弱。

GCDFP-15是一種存在于乳腺囊性病液體內(nèi)和正常大汗腺的糖蛋白，相對分子質(zhì)量15 000，目前被認(rèn)為是乳腺癌的特異性標(biāo)志物，可用于診斷及鑒別診斷，對提示細(xì)胞源自大汗腺或向大汗腺分化很有價(jià)值[8]。有研究表明，GCDFP-15的基因密碼定位于第7號染色體長臂上，用原位雜交技術(shù)可以證實(shí)大汗腺癌中有該基因的存在。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道GCDFP-15是大汗腺細(xì)胞的標(biāo)志物，但其陽性表達(dá)有明顯異質(zhì)性[9-10]，本文研究結(jié)果與其一致，4例GCDFP-15均有表達(dá)，但陽性細(xì)胞數(shù)差異較大，其陽性細(xì)胞比率分別為80% 1例，60% 1例及50% 2例。

其他相關(guān)標(biāo)記物Mucin-1在大汗腺癌均有較強(qiáng)表達(dá)。c-erbB-2在AC中亦有較高陽性表達(dá)（3/4）。AC的Ki-67表達(dá)波動較大，但陽性細(xì)胞數(shù)平均>50%，且陽性率隨核級增高而增高，顯示AC較高的增殖性。

乳腺IAC中的AR表達(dá)率較高，文獻(xiàn)報(bào)道AR陽性、ER和PR陰性是大汗腺細(xì)胞（良性和惡性）有別于其他乳腺病變的特征性的免疫表型之一，且這一特征直接涉及相應(yīng)病變的治療，所以是大汗腺癌作為特殊單元（entity）存在的理由[11-12]。本組4例AC均顯示AR陽性，平均陽性細(xì)胞數(shù)≥20%，浸潤癌的表達(dá)強(qiáng)于原位癌；3例ER陰性，僅1例在不同的病灶分別顯示灶性ER陽性和大部分AR陽性（兩種細(xì)胞表達(dá)不重疊）。

由于乳腺大汗腺癌非常罕見并且缺乏公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其臨床病理學(xué)特征和預(yù)后至今尚未被完全闡明。Takeuchi等[13]回顧性研究了2091例乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)33例大汗腺癌，并且與同期非大汗腺癌比較，大汗腺癌的臨床特征是：（1）較低的ER、PR陽性率；（2）多發(fā)于單側(cè)；（3）與其他類型的乳腺癌預(yù)后相似。其臨床表現(xiàn)和大體形態(tài)與非大汗腺癌相似，其預(yù)后似乎好于非大汗腺型的浸潤性導(dǎo)管癌。本組4例研究結(jié)果為AR陽性率高（4/4），ER陽性率低（1/4），腫塊均位于單側(cè)乳腺，伴有同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。隨訪時(shí)間1～6年，均健在。大汗腺癌是一種罕見的侵襲性乳腺癌不同的形態(tài)類型。雖然預(yù)后同浸潤性導(dǎo)管癌，但大汗腺癌的診斷應(yīng)作為單獨(dú)的實(shí)體，有證據(jù)表明，大汗腺癌可能有不同的激素分泌，可能會出現(xiàn)不同的臨床行為及對雄激素的獨(dú)特反應(yīng)[14]。endprint

目前公認(rèn)乳腺癌和前列腺癌大多為激素依賴性腫瘤，激素受體主要包括雌激素受體和孕激素受體，迄今為止，它們是與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后最為密切的分子生物學(xué)標(biāo)志物，也是目前唯一被廣泛接受的作為判斷乳腺癌預(yù)后的標(biāo)志物[15-16]。生殖激素的改變能夠?yàn)榕R床治療不同時(shí)期的乳腺癌患者提供具有價(jià)值的參考依據(jù)，乳腺癌與ER以及前列腺癌與AR之間的關(guān)系也已基本闡明，并且內(nèi)分泌治療已成為者兩種腫瘤系統(tǒng)綜合治療的重要組成部分[17-18]。而筆者對大汗腺癌研究中最令人興奮的事莫過于雄激素受體AR的表達(dá)，幾乎所有AC均陽性，與普通乳腺癌高表達(dá)ER形成鮮明對比，與文獻(xiàn)[11]報(bào)道一致。AR的明顯異常，且超過neu基因（c-erbB-2）的表達(dá)，提示AR可能在大汗腺癌的發(fā)生中起著重要作用，因此筆者認(rèn)為：（1）AR可以作為AC診斷指標(biāo)之一；（2）AR的高度表達(dá)提示乳腺大汗腺癌作為乳腺癌的一個特殊單元，是否可以采用與普通乳腺癌不同的內(nèi)分泌治療，給予抗雄激素或雌激素等治療，由于本組病例較少，這一設(shè)想尚有待于進(jìn)一步研究。

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