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        我國學者在貧血癥的再生醫(yī)學研究領(lǐng)域取得進展

        2014-09-24 02:43:25
        中國醫(yī)學創(chuàng)新 2014年22期
        關(guān)鍵詞:研究者矯正貧血

        2014年7月,中科院生物物理所劉光慧研究員研究組及其合作者分別在國際權(quán)威學術(shù)期刊《細胞-干細胞》(Cell Stem Cell)和《自然-通訊》(Nature Communication)連續(xù)發(fā)表了兩篇重要研究論文,在確證現(xiàn)有基因組靶向編輯技術(shù)安全可靠性的基礎(chǔ)上,創(chuàng)建了新型高效的人類遺傳突變修復工具,并將其應用于鐮刀形細胞貧血患者致病基因的靶向修復;同時利用人多能干細胞和基因組靶向編輯技術(shù)揭示了范可尼貧血的致病機理,首次提出多組織干細胞加速衰老或衰竭是其根本性病因,并基于此發(fā)展出相應的干細胞、基因和藥物治療策略。

        人類誘導多能干細胞技術(shù)(iPSC)的出現(xiàn),促進了人類基因組靶向矯正技術(shù)的快速發(fā)展,包括核酶介導的DNA同源重組技術(shù)(如ZFN、TALEN及CRISPR/CAS9等)和不依賴于核酶的大片段DNA同源重組技術(shù)(以第三代腺病毒載體HDAdV為代表)。經(jīng)遺傳修復的自體干細胞具有治療自身疾病的潛力,因此在個體化醫(yī)學和再生醫(yī)學中具有廣闊的應用前景。在Cell Stem Cell雜志發(fā)表的論文中,研究者首次綜合運用HDAdV、TALEN和CRISPR 3種不同的方法,靶向矯正鐮刀形細胞貧血患者iPSC中發(fā)生的血紅蛋白基因(HBB)突變,發(fā)現(xiàn)這3種方法具有類似的打靶效率。同時,全基因組深度測序結(jié)果顯示,TALEN和HDAdV在基因矯正過程中最大限度地保持了患者基因組的完整性,提示了這些方法的安全可靠。隨后研究者整合TALEN和HDAdV作為基因組靶向修飾工具的獨特優(yōu)勢,創(chuàng)建了效率遠高于傳統(tǒng)技術(shù)的新型人類疾病基因原位修復載體telHDAdV,為開展基于干細胞的基因治療奠定了基礎(chǔ),也使得再生醫(yī)學研究向前邁進了一大步。該研究打消了干細胞和再生醫(yī)學研究領(lǐng)域針對疾病基因靶向修復安全性的憂慮,同時,新型基因矯正載體的問世也將有助于加速干細胞臨床轉(zhuǎn)化的步伐。Cell Stem Cell雜志同期發(fā)表的了題為“Whats Changed with Genome Editing?”的Preview評論:“這些發(fā)現(xiàn)無疑會鼓舞將基因組靶向編輯技術(shù)進一步應用于疾病研究和臨床治療”。

        另一方面,范可尼貧血屬于先天再生障礙性貧血,是一種嚴重的常染色體隱性遺傳疾病,尚無有效的藥物治療手段。在Nature Communication雜志發(fā)表的論文中,研究者成功突破技術(shù)瓶頸,首次利用體細胞重編程獲得患者體細胞來源的非基因組整合型iPSC,隨后利用HDAdV介導的基因組靶向編輯技術(shù),在患者iPSC中原位矯正了致病基因,并證明了該技術(shù)體系的安全性。尤為重要的是,研究者首次在人組織干細胞水平闡釋了范可尼貧血的新型病因?qū)W基礎(chǔ),即不僅歸因于造血干細胞的過早衰竭,還與骨髓造血微環(huán)境間充質(zhì)干細胞的加速衰老密切相關(guān)。在疾病治療方面,該研究利用干細胞疾病模型首次篩選得到了可抑制范可尼貧血患者造血干細胞過早衰竭的小分子化合物,為實現(xiàn)該病的藥物治療奠定了基礎(chǔ)。

        上述兩項研究工作得到多項國家自然科學基金項目以及“973”計劃資助。endprint

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