楊 光

（大連大學(xué) 環(huán)境與化學(xué)工程學(xué)院，遼寧 大連 116622）

0 引言

鹽酸嗎啉雙胍作為一種抗病毒藥，早在20世紀(jì)50年代就已被人們用來(lái)治療流感。隨著醫(yī)藥科學(xué)的迅猛發(fā)展，鹽酸嗎啉雙胍的新用途又被不斷發(fā)現(xiàn)，如用于腮腺炎、水痘、麻疹、病毒性肺炎、病毒性角膜炎等疾病。在社會(huì)、科技不斷發(fā)展的同時(shí)，鹽酸嗎啉雙胍的用途逐漸擴(kuò)大，用量逐漸增大，因此，對(duì)其合成進(jìn)行研究具有較大的實(shí)際意義和應(yīng)用價(jià)值。其合成方法主要有以二甲苯為溶劑，通過(guò)嗎啉鹽酸鹽與雙氰胺縮合以及在無(wú)溶劑的條件下嗎啉鹽酸鹽與雙氰胺固相縮合反應(yīng)的合成方法[1-4]。在傳統(tǒng)的合成方法中，易揮發(fā)的二甲苯有機(jī)溶劑能很好地溶解縮合反應(yīng)物而被用做反應(yīng)介質(zhì)。但二甲苯的揮發(fā)性、毒性、易燃性和難以回收又會(huì)成為對(duì)環(huán)境有害的因素。因此，傳統(tǒng)有機(jī)溶劑的替代研究是綠色化學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)極其重要的部分，無(wú)溶劑有機(jī)反應(yīng)、干反應(yīng)、用水作介質(zhì)的反應(yīng)、超臨界流體介質(zhì)中的反應(yīng)將成為潔凈合成的重要途徑。除此之外，離子液體被廣泛應(yīng)用來(lái)替代傳統(tǒng)的有機(jī)溶劑，并已在有機(jī)合成、化學(xué)分離、電化學(xué)等領(lǐng)域顯示出令人滿(mǎn)意的效果?？梢哉f(shuō)，離子液體因綠色化學(xué)的興起成為熱點(diǎn)。離子液體是由離子組成的，在室溫或接近室溫下呈液體的物質(zhì)。離子液體具有許多優(yōu)點(diǎn)[5-8]，其中由于離子液體中陽(yáng)離子和陰離子之間的不完全相互吸引，使得離子液體具有不同于水或有機(jī)溶劑的溶解性能。離子液體、雙水相和超臨界二氧化碳被稱(chēng)為二十一世界的綠色溶劑。

本文研究在離子液體為反應(yīng)溶劑的條件下以嗎啉、濃鹽酸、雙氰胺為原料通過(guò)縮合反應(yīng)合成鹽酸嗎啉雙胍。重點(diǎn)考察離子液體的用量、反應(yīng)物的摩爾比、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等影響因素，研究鹽酸嗎啉雙胍與離子液體分離和純化的方法,希望在不遠(yuǎn)的將來(lái)，以離子液體為反應(yīng)溶劑合成鹽酸嗎啉雙胍將具有工業(yè)化前景。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器與試劑

KDM型磁力攪拌電熱套；上海W ZS21阿貝折光儀；IR-408紅外光譜儀(島津)及常規(guī)有機(jī)合成儀器；X-4數(shù)字顯示顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀(北京泰克儀器有限公司)。離子液體[bmim]PF6(李長(zhǎng)平課題組提供)、雙氰胺、嗎啉、鹽酸均為分析純。

1.2 鹽酸嗎啉雙胍的合成

1.2.1 離子液體為溶劑合成

（1）合成路線(xiàn)

以[Bmim]PF6(1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽)離子液體為嗎啉鹽酸鹽與雙氰胺縮合反應(yīng)的溶劑，合成路線(xiàn)如圖1：

圖1 鹽酸嗎啉雙胍的合成合成路線(xiàn)

該方法以離子液體[bmim]PF6(1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽)為溶劑，嗎啉與鹽酸反應(yīng)成鹽，然后與雙氰胺縮合。其典型的實(shí)驗(yàn)方案為：按計(jì)算的摩爾比加入 8.7 mL嗎啉（0.10 mol），攪拌下加入 8.0 mL(0.10 mol)濃鹽酸，進(jìn)行中和，反應(yīng)放熱，可放置在冷水浴中冷卻，降溫后進(jìn)行嗎啉鹽酸鹽水溶液的濃縮除水，加入雙氰胺9.2 g（0.11 mol），同時(shí)加5.0 mL[bmim]PF6離子液體作為反應(yīng)溶劑，攪拌下加熱溶解,繼續(xù)加熱回流,回流溫度控制在135 ℃,保溫3 h,有固體物生成。然后向體系中加入適量水，溶解生成固體，出現(xiàn)分層情況，將上層油狀液體即離子液體回收利用，對(duì)下層含鹽酸嗎啉雙胍的水溶液進(jìn)行濃縮，對(duì)析出的固體產(chǎn)物用乙醇浸泡洗滌3次，溫度為20～25 ℃，得純凈白色固體產(chǎn)品。鹽酸嗎啉雙胍 17.5 g,產(chǎn)率為84.4%.測(cè)定產(chǎn)品的熔點(diǎn)。

（2）操作步驟

2 結(jié)果與討論

2.1 離子液體合成方法的優(yōu)缺點(diǎn)

用離子液體替代傳統(tǒng)有機(jī)溶劑的反應(yīng)方法有很多優(yōu)點(diǎn)，離子液體作為有機(jī)反應(yīng)的介質(zhì)有很多優(yōu)點(diǎn)：傳統(tǒng)有機(jī)溶劑的揮發(fā)和污染問(wèn)題得到改善；因?yàn)?，該疏水性離子液體[9-10]在反應(yīng)溫度范圍內(nèi)能夠很好地溶解縮合反應(yīng)原料鹽酸嗎啉和雙氰胺，反應(yīng)完成后通過(guò)向體系加水，鹽酸嗎啉雙胍由于很好的水溶性完全轉(zhuǎn)移至水相，通過(guò)分離離子液體相和水相即可實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物分離，實(shí)驗(yàn)操作的過(guò)程中省去了以二甲苯為溶劑使用量大，需要回收處理增大成本的問(wèn)題，同時(shí)避免了固相合成法反應(yīng)的難于控制，不穩(wěn)定的缺點(diǎn)。從而降低了成本，簡(jiǎn)化了操作。解決了蒸出二甲苯帶來(lái)的麻煩及對(duì)產(chǎn)品的玷污。離子液體反應(yīng)法具有以下特點(diǎn)：收率高，工藝路線(xiàn)短，“三廢”低，成本低，綠色無(wú)污染。

2.2 物料配比對(duì)反應(yīng)收率的影響

以鹽酸嗎啉和雙氰胺為原料縮合反應(yīng)生成鹽酸嗎啉雙胍，改變了鹽酸嗎啉與雙氰胺的配比，隨著雙氰胺用量的增加，產(chǎn)率提高。在物料配比為1：1時(shí)就已經(jīng)達(dá)到72.9%，而在物料配比為1.0：1.1時(shí)所得到產(chǎn)品的產(chǎn)率為 84.4%，綜合收率及經(jīng)濟(jì)角度考慮，以1：1.1為最佳物料配比。如表1。

表1 嗎啉與雙氰胺配料比對(duì)反應(yīng)的影響

2.3 縮合反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)收率的影響

改變嗎啉與雙氰胺縮合反應(yīng)的時(shí)間，物料配比1：1，縮合反應(yīng)溫度為135 ℃左右，找到最佳縮合反應(yīng)時(shí)間為3.0 h。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 縮合反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響

表2數(shù)據(jù)表明，隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，收率不斷提高，到3.0 h收率達(dá)到84.4%。再延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，收率增加不明顯。因此反應(yīng)時(shí)間選擇3.0 h為宜。

2.4 反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)收率的影響

我們可以看出，隨著溫度的升高，鹽酸嗎啉雙胍的收率也逐漸增加。在縮合反應(yīng)的過(guò)程中，由于嗎啉鹽酸與雙氰胺反應(yīng)過(guò)程中，溫度到一定程度后，反應(yīng)自發(fā)放熱，很容易就超過(guò) 150℃，發(fā)生一些副反應(yīng)，從而導(dǎo)致產(chǎn)品的收率降低。所以在反應(yīng)到130℃就停止加熱，使其冷卻，反應(yīng)的最佳溫度是135℃。結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響

2.5 離子液體用量對(duì)收率的影響

維持嗎啉鹽酸與雙氰胺的摩爾比1.0:1.1，反應(yīng)時(shí)間3 h，反應(yīng)溫度135℃，改變離子液體的用量，結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 離子液體用量對(duì)率的影響

離子液體的用量應(yīng)該能滿(mǎn)足溶解縮合反應(yīng)物的要求，實(shí)驗(yàn)表明在嗎啉鹽酸鹽與雙氰胺為0.1 mol和0.11 mol的條件下，離子液體的加入量5.0 mL較適合，再多加入影響不大。

2.6 離子液體重復(fù)使用次數(shù)對(duì)收率的影響

在縮合反應(yīng)過(guò)程中，離子液體充當(dāng)反應(yīng)的溶劑，反應(yīng)結(jié)束后通過(guò)加水將產(chǎn)品鹽酸嗎啉雙胍轉(zhuǎn)移至水相，通過(guò)離子液體相與水相兩相分離，濃縮水相得到產(chǎn)品。

表5 離子液體重復(fù)使用對(duì)收率的影響

表5數(shù)據(jù)表明，離子液體重復(fù)使用3次，收率與第一次使用相近。表明該離子液體在反應(yīng)溫度范圍內(nèi)的良好穩(wěn)定性。

2.7 產(chǎn)品測(cè)試

合成得到的鹽酸鹽酸嗎啉雙胍為無(wú)色晶體，易溶于水，具有苦味。產(chǎn)物鹽酸嗎啉雙胍的熔點(diǎn)實(shí)測(cè)值：M.P207～210℃(文獻(xiàn)值[4]206～212℃)。鹽酸嗎啉雙胍的紅外譜 IR/cm-1：3315.79（=NH）；3132.25（-NH）；1647.72（C=N）；1448.80(C-N)；1141.25(C-O)。由以上歸屬可見(jiàn)，產(chǎn)物中存在關(guān)鍵官能團(tuán)伯氨基上的氮?dú)滏I、亞氨基上的氮?dú)滏I、碳氮雙鍵、與雙鍵碳共軛的碳氮鍵及碳氧單鍵等特征吸收峰，這與預(yù)期的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)一致。

3 結(jié)論

（1）選擇的離子液體具有疏水性質(zhì)，在后面處理回收離子液體中，直接采用加入少量的水分層萃取的方法，將離子液體回收后可重復(fù)使用，既環(huán)保又簡(jiǎn)便易行，降低了成本，該方法反應(yīng)平穩(wěn)，產(chǎn)品易于分離。

（2）在離子液體為反應(yīng)溶劑條件下，其較佳的合成條件如下：其他條件不變的情況下，隨著嗎啉與雙氰胺的摩爾比的增加，收率提高；最佳物料配比為1：1.1；其他條件不變的情況下，最佳反應(yīng)時(shí)間為3 h；其他條件不變的情況下，改變縮合反應(yīng)的溫度，最佳反應(yīng)溫度為135℃；離子液體的加入量為5.0 mL。

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